[发明专利]暗绿蒿烯内酯A-L及其药物组合物和其应用

说明书

本发明提供结构式(I)所示12个新的倍半萜二聚体，暗绿蒿烯内酯A−L(1−12)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用，涉及药物技术领域。该类化合物对人肝癌细胞株HepG2、SMMC‑7721和Huh7具有显著的细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备抗肝癌药物。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及暗绿蒿烯内酯A-L(1-12),及其制备方法和其应用、药物组合物及其应用。

背景技术：

肝癌仍然是一个全球性的健康挑战，其发病率在全球范围内不断增加，到2025年估计发病率将达到100万例。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，约占90％。导致HCC发生的因素有多种，如HBV或HCV感染、过度饮酒、糖尿病或肥胖、年龄、性别等。虽然疫苗和抗病毒治疗降低了HCC的发生率，但其发病率在全球范围内稳步增长。此外，大约25％的HCC可能产生潜在的突变。然而，只有7种抗肝癌药物被批准临床应用，包括sorafenib、regorafenib、lenvatinib、cabozantinib、nivolumab、pembrolizumab和ramucirumab，另外3种药物因其深远的影响获得FDA加速批准。虽然这些系统疗法取得重大进步，但临床上可用于HCC的药物仍然有限。因此，人类仍然需要新的、有效的靶向药物来改变肝癌治疗的前景。从天然产物中寻找具有抗肝癌活性的候选药物具有重要意义。

蒿属(ArtemisiaL.)是菊科(Asteraceae)中的一个大属，全球约有380余种，我国有186种，44变种，特有种82种，其中许多种根据中国药典已记载具有药用功效。例如，黄花蒿(A.annua)对治疗疟疾非常有效；艾(A.argyi)具有免疫调节活性，具有治疗炎症的潜力；茵陈(A.scoparia,A.capillaris)被用于治疗急慢性肝炎。暗绿蒿(Artemisiaatrovirens)为菊科蒿属为多年生草本植物，在《中国菊科药用植物化学成分及开发利用》(1998)收录为具有医疗价值的药用植物，但目前有关暗绿蒿的化学成分及其药理活性的研究较少，仅有文献报道其挥发油的化学成分分析，发现其主要成分为1,3-环戊二烯-5-(1,1-二甲基乙基)、蓝素-2-醇、1,4-二甲基-7-(1-甲基乙基)和桉油醇。

在本发明的前期工作中发现，暗绿蒿干燥地上部分的乙醇提取物对三株肝癌细胞(HepG 2,Huh7,SMMC-7721)具有较强的细胞毒活性，进一步从中分离得到12个对三株肝癌细胞株具有细胞毒活性的倍半萜二聚体类化合物，暗绿蒿烯内酯A-L(artematrovirenolides A-L,1-12)。迄今，现有技术中无暗绿蒿烯内酯A-L(artematrovirenolides A-L,1-12)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的暗绿蒿烯内酯A-L(1-12)，及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该类化合物对肝癌细胞株具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝癌药物中。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一系列倍半萜二聚体类化合物，暗绿蒿烯内酯A-L(1-12)，具有如下式(I)所示结构：