[发明专利]新型胰岛素类似物及其用途

说明书

本发明涉及新型胰岛素类似物，更具体地说，涉及与天然胰岛素相比具有改善的体外作用的胰岛素类似物、编码它的核酸、包含所述核酸的表达载体、引入了表达所述表达载体的转化体、从所述转化体产生胰岛素类似物的方法、含有所述胰岛素类似物作为活性成分的用于治疗糖尿病的药物组合物、以及使用所述胰岛素类似物或药物组合物治疗糖尿病的方法。

本申请为申请号为201680062814.5的中国专利申请(申请日：2016年8月29日，发明名称：新型胰岛素类似物及其用途)的分案申请。

技术领域

本发明涉及新型胰岛素类似物，更具体地涉及与天然胰岛素相比具有改善的体外作用的胰岛素类似物及其用途。

背景技术

胰岛素是由胰腺分泌的控制血糖水平的激素，用于将血液中多余的葡萄糖转运到细胞中，从而提供能量来源并保持正常的葡萄糖水平。然而，由于胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和β细胞功能丧失，糖尿病患者不能维持正常的胰岛素功能。结果，糖尿病患者不能利用血液中的葡萄糖作为能量来源，而是表现出伴有高血糖水平的高血糖症状，同时葡萄糖排泄到尿液中，引起各种并发症。因此，那些具有胰岛素分泌异常(I型)或胰岛素抵抗(II型)的糖尿病患者实质上需要胰岛素治疗，通过胰岛素给药，他们可以保持其血糖水平正常。

人胰岛素由两条多肽链组成，即A链和B链，其分别包含21个氨基酸和30个氨基酸，通过二硫键彼此连接。由于与其他蛋白质和肽类激素一样，胰岛素的体内半衰期非常短，不能表现出持续的治疗效果，因此存在的问题在于，必须连续重复施用以发挥其作用。频繁施用胰岛素会引起患者的严重疼痛和不适，因此需要从患者依从性、安全性和便利性方面改进给药方式。

因此，研究集中在各种蛋白质制剂、化学缀合物等的开发上，通过增加这些蛋白质药物如胰岛素的体内半衰期来减少给药频率以改善治疗效果和患者的生活质量。

已知胰岛素通过与胰岛素受体结合而消除血糖，并且可以通过改变天然胰岛素的序列来控制胰岛素的作用。可以通过用不同的氨基酸取代胰岛素的氨基酸或通过缺失胰岛素的特定氨基酸来控制胰岛素的体内作用。由于具有高活性的胰岛素衍生物甚至在少量的情况下就可以发挥与天然胰岛素相当或更好的作用，从治疗的角度来看，它们可能是非常令人希望的。具体而言，从皮下注射后的胰岛素作用的药代动力学效应方面，广泛研究了胰岛素中所含的A链和/或B链的氨基酸取代。

在这些情况下，本发明人进行了深入研究以改善胰岛素作用的效果，结果发现，特别是在胰岛素A链和/或B链中具有氨基酸残基修饰的胰岛素类似物与天然胰岛素相比显示出显著改善的体外作用，并且因此它们可以有效地用于治疗糖尿病，由此完成了本发明。

发明公开

技术问题

本发明的目的是提供一种新型胰岛素类似物，特别是与天然胰岛素相比具有改善的体外作用的胰岛素类似物。

本发明的另一个目的是提供含有所述胰岛素类似物作为活性成分的用于治疗糖尿病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用所述胰岛素类似物或含有所述胰岛素类似物作为活性成分的药物组合物。

技术方案

为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种胰岛素类似物，其包含由以下通式1表示的A链SEQ ID NO:3和由以下通式2表示的B链SEQ ID NO:4。

通式1

Xaa1-Ile-Val-Glu-Xaa2-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaa3-Leu-Xaa4-Gln-Xaa5-Glu-Asn-Xaa6-Cys-Xaa7(SEQ ID NO:3)

在上述通式1中，

Xaa1是丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；