[发明专利]1-苯基-5-巯基四氮唑的高效制备方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及医药类有机化合物的合成领域，更为具体的说是涉及1‑苯基‑5巯基四氮唑的高效制备方法。该方法以1‑苯基‑5羟基四氮唑为起始原料，经两次反应制备得到目标产物1‑苯基‑5‑巯基四氮唑。在无需加入催化剂的条件下合成目标产物，本发明具有工艺简单，容易操作，成本低，收率高(达90％以上)的优点，是一种适合于大规模工业化生产的制备方法。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及医药类有机化合物的合成领域，更为具体的说是涉及1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法。

背景技术

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。作为一种降脂药，目前常用的他汀类药物有：辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。

1-苯基-5-巯基四氮唑是他汀类药物制备过程中的一种重要中间体。

1-苯基-5-巯基四氮唑，又名5-巯基-1-苯基四氮唑，CAS号是86-93-1，其结构式如下：

目前，现有技术中制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法主要有两种：一种是ActaCiencia Indica,Chemistry,34(4),651-656,2008和中国专利CN104098522A报道的：用二硫化碳和苯胺为原料，经过加成、甲基化、合成酸解来制备目标产物，总收率为90％，但这种方法制备工艺操作步骤多，过程中用到的二硫化碳会分解产生有毒的硫化物烟气，对人体健康危害大；另一种方法是中国专利CN108947922B、CN111187275A、PCT专利WO2020238369A1均报道过的：由硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠反应而得，采用这一技术路线，需要用到硫代异氰酸苯酯，该原料不仅有毒、可燃，且具有强刺激性，操作安全性差。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的1-苯基-5巯基四氮唑的制备方法，以期可以在不使用有毒可燃的硫代异氰酸苯酯的情况下，提供一种简易的、符合工业化生产需要的、高效的制备方法。

该制备方法的具体方案如下：

以化合物b为原料，经硫代试剂硫代反应后得到目标化合物a，其反应方程式为：

其中R为苯基、苄基或C_0-4的烷基。

进一步优选地，所述硫代试剂为硫脲或者硫氢化钠中的一种，优选为硫脲。

优选地，所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)，进一步优选地，所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：1。

同时，在本发明中还公开具体的反应步骤为：首先将化合物b与乙醇、硫代试剂、蒸馏水混合，然后通入氮气，回流反应一段时间后，加入NaOH水溶液，再次回流反应一段时间，反应产物经后处理得到目标化合物a。

进一步优选地，所述的后处理步骤包括稀释、酸化、萃取、清洗、干燥、减压蒸馏。

优选地，第一次回流反应的时间为2～10h，优选为3h；再次回流反应的时间为2～20h，优选为4h。

进一步优选地，化合物b与NaOH的投料摩尔比为1：(0.7～2.5)，优选为1:1.5，其中NaOH水溶液的摩尔浓度为0.8～4N，优选为2N。

进一步优选地，后处理优选以下任意一个或者多个条件：

a.酸化所用试剂为盐酸或硫酸，优选为盐酸；

b.萃取所用试剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为二氯甲烷；

c.干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠，优选为无水硫酸钠。