[发明专利]一种高分子胶束材料、其靶向药物及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种高分子胶束材料、其靶向药物及其制备与应用，其中所述高分子胶束材料具有式(1)所示的化学式，本发明的高分子胶束材料在侧链接枝有硝基咪唑类乏氧响应基团，并在一些具体实施方式中进一步进行了表面葡萄糖靶分子修饰，使其不仅具有主动靶向肿瘤的性能，同时具有乏氧微环境响应，可在乏氧微环境下释放药物，实现高效的药物递送与肿瘤治疗，

技术领域

本发明涉及医用高分子材料的技术领域，特别涉及靶向药物递送材料的技术领域。

背景技术

癌症，在医学上泛指所有的恶性肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球新发癌症病例就有1929万例，而中国的新发病例约占其中的五分之一；全球癌症死亡人数996万例，中国癌症死亡人数就有300万例。癌症是现今社会威胁人类生命健康的一大杀手，也是现代医疗领域面临的巨大挑战之一。目前，传统化疗药物对肿瘤细胞没有选择性，存在疗效差，对正常器官和组织造成毒副作用等缺点。因此寻求对肿瘤治疗的高效、低毒、靶向性药物制剂成为医药学界的研究热点。

自上个世纪以来，以纳米技术为基础发展起来的纳米药物递送系统在肿瘤研究领域得到了广泛的关注。纳米药物利用其特殊的尺寸效应，基于肿瘤组织中高渗透和滞留效应(enhancedpermeability and retention effect，EPR效应)，通过可渗透的脉管系统和有限的淋巴引流，显示出在肿瘤中的选择性积累。与传统的小分子药物相比，纳米药物载体的优势在于可有效避免血液循环中药物的提早释放，降低毒副作用、提高靶向性，进一步增加生物对难溶药物的利用度等。常见的新型纳米药物递送系统有脂质体、无机纳米材料和聚合物类纳米材料等。其中，由亲水性外壳和疏水性内核组成的聚合物胶束，因具有粒径小、稳定性高、滞留时间长、生物相容性好的特性，使其作为目前最有效的递药系统之一，具有良好的发展前景。

如Maeda等于20世纪80年代证明可以利用实体瘤的EPR效应，将聚合物胶束被动靶向至肿瘤部位。人体大部分肿瘤组织由于生长旺盛，其毛细血管有所缺陷，形成200-600nm的有效孔径。大量的研究表明利用EPR效应可以将大分子药物和聚合物纳米粒等制剂可通过选择粒径来选择性滞留在实体瘤部位。过去的几十年里，聚合物胶束作为纳米载体在抗癌药物的递送中得到了非常广泛应用。胶束包载可极大地提升难溶性治疗药物(如喜树碱、紫杉醇和阿霉素等)的溶解度和体内的循环时间并可通过EPR效应实现对肿瘤组织的被动靶向。

或如Kataoka课题组在1980年开始设计的自组装聚合物胶束用于包载具有生物活性的分子用于癌症的诊断和治疗，其设计基于聚乙二醇-b-聚氨基酸(PEG-b-PAA)材料自组装形成的聚合物胶束中，内核的聚氨基酸部分可用于药物的包载和控制释放，而亲水的PEG段则可形成致密柔软的外壳，延长药物在血液中的循环时间，并通过EPR效应富集到肿瘤部位发挥药效。

然而，近年来众多研究表明肿瘤的某些组织学特征，如血管成熟度、血管压迫程度、肿瘤丰富的基质以及肿瘤硬度，均在不同程度上降低了EPR效应的效率，因此，由于被动靶向的低效性，开发主动靶向肿瘤的策略成为了近年来的一个研究热点，它旨在纳米药物的基础上对其进行表面的靶向修饰，连接上针对特定肿瘤生物标志物的配体从而实现更为有效的治疗。