[发明专利]高纯度氯诺昔康的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度氯诺昔康的合成方法。以6‑氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑2‑H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪羧酸甲酯‑1,1‑二氧化物和2‑氨基吡啶为原料，二甲苯作为溶剂，蒸馏反应，蒸馏反应得到的混合气体冷凝后得到冷凝液，采用固体酸催化剂吸附冷凝液中的甲醇，吸附后的冷凝液循环使用。本发明将反应生成的甲醇蒸馏出来，从而推动反应正向进行，再通过Hsubgt;2/subgt;SOsubgt;4/subgt;/MxOy类超强酸固体酸催化吸收甲醇，使得返回反应体系的二甲苯中不含有甲醇，减少了反应焦炭化，从而提高了产品质量和收率。所制得的氯诺昔康纯度较高，能够达到99.9％以上，减少了溶剂量，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度氯诺昔康的合成方法。

背景技术

消炎镇痛药氯诺昔康是由挪威Nycomed公司研制的，并被列入世界卫生组织制定的镇痛阶梯方案。氯诺昔康可以口服也可以注射，主要用于由类风湿性关节炎，风湿性关节炎或常规手术、腰痛等引起的轻中度疼痛的治疗。

目前氯诺昔康的合成方法众多，主要有以下两条路线：

路线一：挪威Nycomed公司1997年以2,5-二氯噻吩为起始原料，经7步反应合成氯诺昔康：

该合成路线步骤多，总收率比较低而且污染严重，采用正丁基锂、氯磺酸、五氯化磷等试剂，不适合工业化生产；最后一步以6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物为原料，加入2-氨基吡啶进行氨解反应，其中二甲苯的溶剂量使用巨大，使用体积数为50-100V，副反应多，反应时间长，收率不理想，总收率约为0.45％左右。

路线二：江苏工程职业技术学院于2017年申请了一件关于制备氯诺昔康的中国专利CN106892932A，其工艺路线如下：

路线二思路比较新颖，简化了工艺路线，缩短了合成步骤。但是最后一步合成氯诺昔康由于5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯分子存在空间位阻，分子内关环收率偏低，对相应的金属碱需求量过高。反应时间长，对能源需求比较高。

现有技术中合成氯诺昔康需要通过加大溶剂用量来稀释反应生成的甲醇，并且带馏反应生成的甲醇，从而使反应正向进行，而溶剂带馏并不能完全去除反应生成的甲醇，循环利用返回反应体系中的溶剂中仍含有部分甲醇。甲醇会与产物上的酚羟基发生甲基化生成杂质此杂质在高温下不稳定，极易产生严重焦炭化。因此，甲醇的残留会使反应副产物升高，产生严重焦炭化，导致收率下降，并且影响产品质量。

《离子交换与吸附》1992,8(1)，44-47文献提到用HNA树脂吸附甲醇，但HNA树脂在二甲苯体系中无法将甲醇全部吸附，会有少量甲醇回流到反应体系，导致反应时产生焦炭化，产品纯度仍不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度氯诺昔康的合成方法，通过蒸馏反应将生成的甲醇蒸出，从而使反应正向进行，减少反应焦炭化，提高了产品质量和收率，产品纯度能够达到99.9％以上；蒸馏反应得到的混合气体冷凝后得到冷凝液，采用固体酸催化剂吸附冷凝液中的甲醇，吸附后的冷凝液循环使用，减少了溶剂量，降低了成本，适宜工业化生产。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：

本发明所述的高纯度氯诺昔康的合成方法，以6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物和2-氨基吡啶为原料，二甲苯作为溶剂，蒸馏反应，蒸馏反应得到的混合气体冷凝后得到冷凝液，采用固体酸催化剂吸附冷凝液中的甲醇，吸附后的冷凝液循环使用。

其中：