[发明专利]一种近红外光激活型巨噬细胞-纳米前药靶向递药系统的构建及其应用

说明书

本发明设计并合成了羧酸化铂前药，利用离子与前药的配位作用，制备配位纳米内核。纳米内核外包裹脂质，并将光敏剂分散其中构建前药纳米载体。利用巨噬细胞(BMDM)的吞噬功能负载纳米前药，制得近红外光(NIR)激活型巨噬细胞‑纳米前药递药系统。该系统具备高载药量、光控激活及保留自身活性与功能的特征，静注后能实现原发瘤与转移瘤的高效、同步递药。同时，在给予原发肿瘤NIR照射后，能触发药物快速释放并实现化疗‑光动力联合治疗，起到对肿瘤细胞的杀伤和免疫系统激活的目的。通过化疗‑光动力‑免疫三种模式的联合，最终实现原发与转移瘤的双重治疗。

技术领域

本发明属于生物科学与药物载体相结合的技术领域，具体涉及一种近红外光激活型巨噬细胞递药系统的构建及其应用。

背景技术

癌症已成为21世纪人类健康的首要威胁。研究表明，原发瘤并非致死的首要因素，高达90％以上的肿瘤致死案例均与转移相关。常见的人类肿瘤，都极易发生转移。化疗作为临床肿瘤治疗最常用的治疗手段，严重受限于化疗药物的低肿瘤选择性及毒副作用。近年来，纳米递药系统介导的靶向递送，可在一定程度上提高靶部位的药物浓度。但是，高度血管化的原发肿瘤通常具有弯曲的脉管系统和较高的静水压力，导致纳米粒渗透性较差。而转移瘤，尤其是多发性微小转移灶，其不具备完整的脉管系统，导致纳米载体的被动靶向严重受限。研究表明，纳米载体进入血液循环后要跨越多重生理屏障，尤其是网状内皮系统(RES)的清除，使得静射后纳米载体在肿瘤中的分布极少。由此，由于原发肿瘤与转移瘤微环境的差异性、转移瘤微环境的复杂性，设计可同步靶向原发及转移区域进行治疗的纳米载体极为困难。亟需新的靶向递药策略。

近年来，基于自身循环细胞的药物递送载体，如红细胞、血小板、干细胞、单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞等，已成为药物递送领域的新兴药物载体。该类细胞药物递送系统，具有长循环，提高的生物相容性和固有的生物可降解性等优势，可逃逸机体RES的清除。同时，基于巨噬细胞的载体可在肿瘤或者炎症区域分泌的细胞因子的作用下，克服多重生理屏障，将药物选择性递送到肿瘤区域，其作为一种潜在的“特洛伊木马”，在靶向药物递送领域备受关注，有望为原发瘤及转移瘤的同步靶向治疗提供新的治疗策略。

但是，如果直接将细胞毒药物装载于细胞载体中，细胞毒药物也将杀伤载体细胞，进而影响载体细胞本身的功能。针对此问题，有研究提出将巨噬细胞与纳米载体相结合的策略，利用纳米载体先稳定细胞毒药物，避免其对载体细胞的杀伤。然而，巨噬细胞到达靶部位后，如何实现细胞载体中药物的可控释放，也是目前基于细胞的递药系统面临的难题。为此，Lang等人利用炎性单核细胞携载pH敏感的胶束，利用细胞载体的肿瘤趋向特性，同步靶向乳腺癌原发肿瘤及肺转移区域，利用细胞内溶酶体酸性环境触发药物释放，实现显著抑制原发肿瘤及肺转移的作用(LANG T等.Advanced Functional Materials，2017，27(26)：1701093)。Ullah等人在巨噬细胞中装载热敏感键毒素功能化的、二氧化硅包裹的超顺磁性氧化铁纳米粒，当载体细胞到达靶部位后，给予交变电磁场，产生高热作用，断裂热敏感键，触发药物释放，实现靶向及可控的治疗模式(ULLAH S等.Journal of ControlledRelease，2019，294：327-336)。

虽然基于巨噬细胞的递药载体已有较多研究报导，但是基于巨噬细胞的递药载体中，尚未有利用巨噬细胞同步递送光敏活性分子与化疗前药的报导，并且基于巨噬细胞载体的可控释药机制中，尚未有利用近红外光同步释放光敏分子及细胞毒性化疗药物的报道。此外，尚未有基于巨噬细胞的递药系统，通过光照射原位肿瘤，进而激活化疗及光动力作用，诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡，从而抑制远端转移瘤的报导。

发明内容