[发明专利]一种制备多元醇烟酸酯类化合物的工艺方法

说明书

本发明涉及一种制备多元醇烟酸酯类化合物的工艺方法，包括以下步骤：(1)取烟酸分散于非质子性溶剂中，加入羰基二咪唑，直至溶液澄清，再搅拌反应至无气泡冒出，得到中间反应液；(2)往中间反应液中加入多元醇试剂，搅拌，升温回流反应，所得反应产物分离、洗涤、干燥后，得到多元醇烟酸酯类化合物粗品；(3)将多元醇烟酸酯类化合物粗品悬溶于去离子水中，滴加硝酸水溶液，使得固体物溶解至溶液澄清，脱色，过滤，中和，有大量固体析出，过滤，干燥，即得目的产物烟酸酯类化合物。发明避免使用用毒性大且臭味重的吡啶做反应溶剂，也不存在使用氯化亚砜产生二氧化硫带来的空气污染问题，整体工艺操作简便，收率高、纯度高等。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备多元醇烟酸酯类化合物的工艺方法。

背景技术

目前常用的烟酸酯类化合物有甘露六烟酯和肌醇烟酸酯等，其中，甘露六烟酯的全名为甘露醇六烟酸酯，化学名称：六吡啶-3-羧酸己六醇酯，英文名称：Mannitolnicotinate，分子式:C₄₂H₃₂N₆O₁₂其化学结构式如下(I)，分子量:812.75，物理性质为白色粉末无臭，无味；在矿酸中溶解，在水、乙醇或乙醚中不溶。甘露醇烟酸酯具有证明有降低血脂和扩张血管的作用，并缓解烟酸本身的强烈扩张末梢血管引起的某些副作用，对降低舒张压效果明显，临床上用于用于冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化，也用于高血脂、高血压的辅助治疗，具有较好的药用安全性。

肌醇烟酸酯(Inositol Nicotinate)，化学名称为：顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇六烟酸酯，其结构式如下(II)，是一种具有降低胆固醇温和的周围血管扩张剂，可用于高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。临床上现用于高脂血症、冠心病、各类末梢血管障碍性疾病(如闭塞性动脉硬化症、肢端动脉痉挛症、冻伤、血管性偏头痛等)的辅助治疗。

甘露六烟酯或肌醇烟酸酯的生产工艺主要有两种：分别用三氯氧磷或氯化亚砜作酰化试剂，吡啶为反应溶剂，先制备烟酸酰氯，再加入甘露醇或肌醇，相当于一锅法反应，得到的甘露醇六烟酸酯粗品或肌醇烟酸酯粗品用N,N-二甲基甲酰胺重结晶。这两种方法都使用了毒性大且臭味重的一类溶剂吡啶作为反应溶剂，产品中的吡啶残留通常在2000ppm以上，按ICH法规要求必须将吡啶的残留限度控制在2ppm以下，而甘露醇六烟酸酯在常规的有机溶剂中都基本不溶解，需要用高沸点的溶解N,N-二甲基甲酰胺多次重结晶进行产品纯化和去除吡啶残留，但N,N-二甲基甲酰胺为二类毒性溶剂，在原料药生产中限制使用，对操作人员的肝功能、肾功能毒害较大，并由于该溶剂在精制工序使用，也带来N,N-二甲基甲酰胺残留的问题。此外，使用氯化亚砜和三氯氧磷做酰化试剂分别存在产生二氧化硫废气污染和含磷废水污染处理问题。

中国专利CN201210499442.6在现生产工艺基础上对产品的精制工艺做了一定的改进，采用水作为溶剂进行酸溶脱色、加碱析出的方式替代使用N,N-二甲基甲酰胺溶解、脱色、重结晶，使得精制操作更安全，可有效减轻溶剂回收岗位的负担、避免了套用溶剂所带来产品质量的不稳定性，但还是含吡啶和磷盐废水或二氧化硫废气的处理与排放问题。

因此，有必要开发出一种合成反应操作简便，适用于大规模生产的、溶剂便于回收的、符合当前保护环境政策的绿色的肌醇烟酸酯的生产工艺。

发明内容

本发明的目的就是为了提供一种合成反应操作简便，适用于大规模生产的、溶剂便于回收的、符合当前保护环境政策的绿色的烟酸酯类化合物的合成方法，其工艺路线可分别参见图1或图2所示。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种制备多元醇烟酸酯类化合物的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取烟酸分散于非质子性溶剂中，搅拌下分批加入羰基二咪唑，溶液逐渐澄清，再搅拌反应至无气泡冒出，得到中间反应液；