[发明专利]一种嵌合受体及其应用

说明书

本发明提供了一种嵌合受体，所述嵌合受体包含：(1)Fc片段的胞外识别域；(2)胞外间隔区；(3)跨膜区；和(4)胞内信号传导结构域；任选地，所述嵌合受体还包含(5)一个或多个共刺激信号传导结构域和/或(6)一个或多个细胞因子受体信号传导结构域。本发明还提供了表达所述嵌合受体的免疫细胞。本发明还提供了包含所述免疫细胞和肿瘤抗原靶向抗体或病毒抗原靶向抗体的组合。本发明提供了一种全新的Fc片段高亲和性嵌合受体，其具备更高的抗体Fc片段亲和力，联合肿瘤抗原靶向抗体或病毒抗原靶向抗体使用，可显著增强ADCC作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。具体地，本发明涉及一种嵌合受体。本发明还涉及所述嵌合受体及其应用。

背景技术

2013年是癌症治疗的一个重要转折点，基于逆转机体肿瘤免疫抑制性微环境的癌症免疫疗法获得了《科学》公布的2013年度十大科学突破之首。随后，嵌合受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)在血液肿瘤的治疗中呈现显著的疗效。CAR-T细胞疗法通过病毒或非病毒的外源基因递送技术，将识别肿瘤特异/相关抗原的识别域和T细胞活化相关序列的融合蛋白表达在T细胞表面，使其以抗原依赖但非MHC限制的方式特异结合肿瘤抗原，启动活化并特异杀伤肿瘤细胞。但在实体瘤中，由于缺乏特异性的肿瘤抗原，使得该疗法的应用受到一定的限制。

目前使用的肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原，在肿瘤细胞高表达，但在正常组织细胞亦有少量表达，导致CAR-T细胞疗法出现“靶向非肿瘤细胞的毒副效应”(On-target off-tumor)，限制了其在实体瘤治疗的临床应用。一项靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的CAR-T临床研究结果显示，CAIX CAR-T细胞治疗不仅不能控制患者肿瘤生长，反而导致患者肝功能异常和胆管炎的发生(Lamers CH,Sleijfer S,Vulto AG,et al.Treatment of metastaticrenal cell carcinoma with autologous T-lymphocytes genetically retargetedagainst carbonic anhydrase IX:first clinical experience[J].J Clin Oncol.2006,24(13):e20-e22)。另外一项靶向酪氨酸激酶受体2(ERBB2)的CAR-T细胞治疗更是引起致死性的炎症因子风暴导致患者死亡(Morgan RA,Yang JC,Kitano M,et al.Case report ofa serious adverse event following the administration of T cells transducedwith a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2[J].Mol Ther.2010,18:843-851)。因此，有必要开发一种更为安全的免疫细胞治疗技术。

此外，临床研究发现CAR-T细胞疗法治疗血液瘤后复发率高达50％，特别是CD19/CD22 CAR-T细胞治疗后易发抗原逃逸(Shah NN,Fry TJ.Mechanisms of resistance toCAR T cell therapy[j].Nat Rev Clin Oncol.2019,16(6):372-385)。由于目标抗原的突变或丢失，导致针对该靶点的原有CAR-T细胞无法控制肿瘤的生长，需切换至靶向新抗原的CAR-T细胞治疗方可抑制肿瘤的生长。新靶点CAR-T细胞制备与质控极大地增加了患者治疗的时间成本与经济负担。因此，有必要开发一种通用型免疫细胞治疗技术，可灵活切换不同的肿瘤抗原靶向抗体，达到有效治疗一种或多种肿瘤的目的。