[发明专利]一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法

说明书

本发明提供了一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下步骤：A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；B)将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己间三甲氧肟；C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。本发明以间苯三酚为平台分子，通过肟化、甲基化和水解三步反应得到甲氧胺。本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端，又克服了乙酸乙酯为平台分子时，平台分子不能直接套用的缺点，达到了减少了固体废物的生成并提高原料利用率的效果。实验结果表明，以环己间三肟计，甲氧胺收率为85.3％。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种以间苯三酚为平台分子合 成甲氧胺的方法。

背景技术

甲氧胺是重要的医药化工中间体，可与羰基化合物反应生成甲氧肟。其 水溶液或盐酸盐是合成β-内酰胺抗生素头孢呋辛和杀菌剂苯氧菌酯的关键原 料。

目前其合成方法要有两大类，一是以亚硫酸氢钠、二氧化硫、亚硝酸钠 和硫酸二甲酯为主要原料，经过磺化、甲基化和水解等主要反应完成，例如 英国专利GB930389A(1959)所揭示的方法，可称为亚硝酸钠磺化法，反应式如 下。

Na₂S₂O₅+H₂O→2NaHSO₃

SO₂+H₂O→H₂SO₃

亚硝酸钠磺化法也是国内生产商采用的路线。通过计算可知，生产一吨 甲氧胺纯品，理论上要产生十吨左右的废盐，其主要成分是硫酸钠。目前国 内主流生产商的收率是60％，以此计算，其废盐产生量约为17吨废盐/吨甲氧 胺，这还不包括未转化的原料，其环保压力是巨大的。

另一类是以一个化合物为“平台”，使其与羟胺反应，再进行羟基的甲 基化，最后水解得到甲氧胺，其典型方法是以乙酸乙酯和羟胺为原料的合成 路线，见中国专利CN101357895B(2012)和日本专利JP09012524A(1997)，可称 为平台分子法，反应式如下。

平台分子法的特征是以羟胺和甲基化试剂为原料，在一个平台分子上依 次组装出羟肟和甲氧肟，再水解得到甲氧肟。

其显而易见的优点不产生大量的废盐，但是，就上述以乙酸乙酯为平台 分子的合成路线而言，水解得到甲氧胺后，另一个水解产物是乙酸而不是乙 酸乙酯，即平台分子不能直接套用，这不利于降低生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法， 本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端，又克服了乙 酸乙酯为平台分子时，平台分子不能直接套用的缺点，减少了固体废物的生 成并提高原料利用率。

本发明提供一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下步 骤：

A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；

B)将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己 间三甲氧肟；

C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。

优选的，所述步骤A)得到的反应液进行固液分离，固相为环己间三肟， 液相直接套用到下一批肟化反应中。

优选的，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代甲烷；

所述甲基化试剂与环己间三肟的摩尔比为(0.3～0.35):0.1。