[发明专利]靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于纳米医学与生物医学工程技术领域，具体涉及一种靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物及其制备方法与应用。该聚合物由PD‑L1抗体‑基质金属蛋白酶蛋白2‑聚乙二醇‑聚乙烯亚胺和甘露糖‑聚乙二醇‑聚乙烯亚胺作为嵌段聚合物载体，复合上dsDNA制成，以PD‑L1抗体靶向，提高纳米聚合物的聚集、增强抗体滞留的同时解除肿瘤周围免疫细胞的免疫阻断；协同激活肿瘤周围免疫细胞的STING通路改善肿瘤微环境募集T细胞，而不是直接作用于肿瘤细胞，通过“旁观者”效应实现杀伤周围肿瘤细胞的效果，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于纳米医学与生物医学工程技术领域。更具体地，涉及一种靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物及其制备方法与应用。

背景技术

免疫检查点阻断(ICB)已经成为癌症免疫治疗中最具吸引力和最有效的手段之一。特别是程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)轴的阻断，可以重振耗尽的T细胞以抑制肿瘤生长。但是在实际的临床应用中，由于肿瘤发展出的多种免疫逃避机制，超过一半的患者无法从PD-1/PD-L1阻断中获益，治疗效果有限。

将免疫检查点阻断联合免疫调节剂等改善肿瘤微环境已经成为癌症治疗的研究热点。例如激活干扰素基因刺激物(STING)的先天免疫途径已成为癌症治疗的一种有效策略，其可以促进I型干扰素(IFN-I)的分泌以及多种促炎症因子与趋化因子的产生，并通过一系列级联反应，诱导适应性免疫系统的激活，最终促进效应T细胞的增殖与活化。瘤内(IT)注射STING激动剂已在小鼠模型中显示出疗效，并且已经开始了I期临床试验(ClinicalTrials.gov，NCT02675439和NCT03172936)。近五年来Aduro/诺华、默沙东、默克、葛兰素史克等公司先后研制出以STING为靶点的小分子激动剂，进入临床一期用于单一或联合治疗实体瘤与淋巴瘤，但是上述产品早期的临床数据令人失望，患者的响应率并不高。小分子药物在体内的代谢快、对肿瘤的选择性差成为制约STING激动剂在临床安全有效应用的主要障碍。

因此，将PD-L1抗体(aPD-L1)或STING激动剂高效递送至靶细胞的有效策略对于联合癌症治疗至关重要。为了解决上述问题，现有技术考虑将aPD-L1和STING激动剂负载于特定的载体上，如中国专利申请CN112601554A公开了一种肿瘤微环境活化的药物-结合剂缀合物，该缀合物可以由检查点蛋白和检查点拮抗剂PD-L1和免疫调节剂STING激动剂等制成，用于治疗肿瘤；但是在实际应用中发现，该缀合物很难将PD-L1和STING激动剂分别递送到合适的位置，存在递送困难、分布不均等问题；并且使用纳米载体进行肿瘤靶向药物递送时，机体中的实体肿瘤可能会对大分子和纳米级物体表现出增强的渗透和保留(EPR)效应，造成纳米药物的被动肿瘤积累通常远不如预期高，肿瘤治疗效果非常有限。因此，迫切需要提供一种可以克服肿瘤渗透和保留效应，靶向递送使药物充分发挥作用的聚合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有小分子药物代谢快、肿瘤选择性差，肿瘤渗透和保留效应等逃避机制影响的缺陷和不足，提供一种可以靶向肿瘤周围细胞的聚合物。

本发明的目的是提供一种靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物。

本发明另一目的是提供所述靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物的制备方法。

本发明另一目的是提供所述靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物在制备治疗癌症药物中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种靶向肿瘤周围细胞激活免疫的聚合物，所述聚合物由PD-L1抗体-基质金属蛋白酶蛋白2-聚乙二醇-聚乙烯亚胺和甘露糖-聚乙二醇-聚乙烯亚胺作为嵌段聚合物载体，复合上dsDNA制成纳米聚合物。