[发明专利]吡喃葡萄糖基衍生物的制备方法及其中间体在审
申请号: | 202110770391.5 | 申请日: | 2021-07-07 |
公开(公告)号: | CN113912567A | 公开(公告)日: | 2022-01-11 |
发明(设计)人: | 顾峥;曲桐;伍武勇;黄伟明;陈道乾;张宗远;覃浩雄;李峥;袁炜辉;牛士杰;彭飞;吴天云 | 申请(专利权)人: | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 |
主分类号: | C07D295/185 | 分类号: | C07D295/185;C07D295/26;C07D493/08;C07H9/04;C07H1/00;C07D295/205;C07D317/22 |
代理公司: | 北京辰权知识产权代理有限公司 11619 | 代理人: | 史晶晶 |
地址: | 443300 湖*** | 国省代码: | 湖北;42 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 葡萄糖 衍生物 制备 方法 及其 中间体 | ||
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物类化合物的制备方法、其中间体以及其中间体的制备方法。本发明所提供的制备方法操作简单,后处理简便,纯化容易,总收率高,所得产物光学纯度高,过程安全可控,适于工业化生产。
发明领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物类化合物的制备方法及其重要中间体。
发明背景
国际申请PCT/CN2016/079634(WO 2016173425)公开了如式(I)所示的化合物及其制备方法,所述化合物可作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂用于治疗治疗糖尿病和糖尿病相关疾病。该申请中公开了两种制备式(I)所示化合物的方法,其合成路线如下所示。
合成路线1:
合成路线2:
其中,合成路线1以化合物M为起始物料,经过与二甲基锌的加成及脱除羟基上的保护基团得到式(I)所示化合物;合成路线2以化合物M为起始物料,先与甲基格氏试剂发生加成反应,再经氧化、还原、脱除羟基上的保护基得到式(I)所示化合物。
其中,化合物M的合成路线如下所示:
无论是合成路线1还是合成路线2,均需经过2次硅胶柱层析纯化,总收率均小于5%,对设备的要求较高,合成成本极高,不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中制备式(I)所示化合物存在的问题,本发明对式(I)所示化合物的合成路线进行了优化摸索,提供了一种适合于工业化生产的制备方法。一方面,该制备方法合成步骤较少、中间体的收率较高,能有效去除杂质,使得总收率大大提高;具体地,总收率可达10%以上,所得产物的光学纯度高,大大降低了生产成本。另一方面,该制备过程无需使用硅胶柱层析纯化,后处理简便,纯化容易,对设备的要求低,过程更加安全可控,简便。
具体地,本发明所述式(VIII)所示的中间体化合物可以通过以下方法制备得到:
其中,R是H、C2-8烷基(例如,乙基、正丙基、正丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基等)、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
具体地,制备如式(VIII)所示的中间体化合物的方法包含以下步骤:首先,化合物(XII)在次氯酸钠、TEMPO和溴化钾的氧化体系下,经过氧化得到化合物(XI);然后,化合物(XI)与取代或非取代的哌嗪反应,得到化合物(X);接着,化合物(X)经氧化得到化合物(IX);最后,特戊酸碘甲酯先与异丙基氯化镁氯化锂或异丙基氯化镁反应,再与化合物(IX)发生格氏反应,得到化合物(VIII)。
其他合成方法,只要可以制备得到式(VIII)所示的化合物,均可以引入到本发明所述的制备方法中。
本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法、其中间体以及相关中间体的制备方法。
一方面,本发明涉及式(Va)所示化合物的制备方法,包含以下步骤:式(VIa)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下,与甲基化试剂1进行加成反应,得到式(Va)所示的化合物,
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