[发明专利]一种用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将有序介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；

(2)将所得表面氨基化的介孔二氧化硅与酰溴混合进行酰化反应得到二氧化硅引发剂；将其与含有羟基嵌段的聚合物混合，并进行表面聚合反应，得到修饰含羟基聚合物的介孔二氧化硅；

(3)通过顺式乌头酸酐和阿霉素进行缩合反应，得到小分子前药，命名为CA-DOX；再通过酯化反应将小分子前药锚定在修饰含羟基聚合物的介孔二氧化硅表面；产物命名为MSN-cis-DOX；

(4)将所得MSN-cis-DOX与吲哚菁绿混合分散，得到用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子，命名为MSN-cis-DOX/ICG。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将有序介孔二氧化硅纳米粒子和硅烷偶联剂、有机溶剂混合，反应完成后，干燥得到MSN-NH₂；

(2)将步骤(1)得到的MSN-NH₂分散于有机溶剂中，冰浴条件下加入缚酸剂和酰溴，并进行酰胺化反应，反应完成后过滤洗涤干燥之后得到MSN-Br；

(3)将步骤(2)得到的MSN-Br和甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、甲基丙烯酸-羟基乙酯、六甲基三亚乙基四胺、溴化铜与溶剂混合，搅拌后加入抗坏血酸，反应完成后所得产物经过离心、洗涤和真空干燥，得到MSN-polymer；

(4)将药物DOX、顺式乌头酸酐、缚酸剂与有机溶剂混合，进行缩合反应，反应完成后所得产物洗涤并干燥，得到前药小分子CA-DOX；

(5)将步骤(3)得到的MSN-polymer、步骤(4)得到的CA-DOX和催化体系分散在有机溶剂中，进行酯化反应，所得反应产物经洗涤、干燥，得到MSN-cis-DOX；

(6)将步骤(5)得到的MSN-cis-DOX、ICG分散于溶剂中，反应完成后干燥，得到MSN-cis-DOX/ICG。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤(1)所述有序介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂的质量比为69～103：97～129；

步骤(1)所述的硅烷偶联剂为氨丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷中的至少一种；所述的有机溶剂为无水甲苯、无水乙醇中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)所述MSN-NH₂、缚酸剂与酰溴的质量比为39～51：78～150：45～79；

步骤(2)所述酰溴为2-溴异丁酰溴；所述的有机溶剂为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤(3)所述MSN-Br、PEGMA、HEMA、六甲基三亚乙基四胺、溴化铜与抗坏血酸的质量比为10～30：10～30：10～30：1～15：1～5：10～46；

骤(3)所述的溶剂为甲醇和水的混合溶液；

步骤(3)和步骤(5)中，所述的缚酸剂相同或不同的分别为三乙胺和吡啶中的至少一种；

步骤(4)所述药物DOX、顺式乌头酸酐与缚酸剂的质量比为1～8：1～8：2～30；

步骤(4)所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N,N-二甲基吡啶、二甲基亚砜中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤(5)中，所述MSN-polymer与CA-DOX的质量比为10～30：1～3；催化剂体系为催化量；

步骤(5)中，所述的催化剂体系为N-3-(二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；

步骤(5)所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基吡啶、二甲基亚砜中的至少一种；

步骤(6)所述MSN-cis-DOX、ICG的质量比为10～30：1～3；

步骤(6)所述溶剂为甲醇。