[发明专利]一种用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药纳米材料技术领域，公开了一种具有pH响应性的联合近红外染料分子光热治疗和阿霉素化疗作用的介孔二氧化硅前药纳米粒子及其制备方法和应用。本发明纳米粒子由包括介孔二氧化硅纳米粒子、键合在介孔二氧化硅纳米粒子表面的药物、修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面的聚合物及装载在介孔二氧化硅纳米粒子孔道中的有机光热小分子构成。本发明纳米粒子材料利用酸敏感的顺式乌头酸酐键实现药物的可控释放：药物在正常细胞周围几乎不释放，而在肿瘤细胞的微酸性环境下快速释放，实现对肿瘤的靶向治疗。近红外辐射不仅造成局部温度的提高，并且加速药物的释放，有助于药物迅速达到血药浓度，实现光热/化疗的协同作用。

技术领域

本发明属于生物医药纳米材料技术领域，具体涉及一种用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子及其制备方法和应用，所述介孔二氧化硅前药纳米粒子具有pH响应性，可以联合近红外染料分子实现光热治疗和阿霉素化疗作用。

背景技术

在目前可用的各种癌症治疗方法中，传统的化学疗法是通过口服或静脉注射抗癌药物，经过血液循环系统到达肿瘤部位以杀死癌细胞。尽管化学疗法并不是最佳的治疗选择，但对于大多数患者仍然是最常见的选择。但是单纯的化学治疗在临床应用中有一定的局限性，比如抗癌药物往往都具有较强的细胞毒性并且缺乏对癌细胞的特异性识别能力，造成严重的毒副作用；癌细胞对药物的摄入效率低，需要重复给药，容易诱发机体的耐药性。因此，许多抗癌药物递送体系被研究开发，其中介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)具有比表面积和内孔容积大、孔径尺寸可调、结构高度有序、表面富含活性羟基基团易于修饰，以及具有良好的生物相容性、成本低廉等优点，特别适合用作药物递送材料。除了开发具有控制释放效果的纳米载体之外，将化学疗法与其他治疗方法联合应用，也是提高肿瘤治疗效果的有效途径之一。

近年来，光热治疗(PTT)是利用近红外光照射诱导局部组织加热到高热的状态(＞42℃)，从而导致肿瘤细胞死亡，PTT作为一种肿瘤辅助治疗手段越来越受到关注。光热治疗和化疗结合的多模式治疗一般是通过光热分子产生光热效应，当温度升高时化疗药物产生协同作用，从而有效杀死肿瘤细胞。相比于单一的化疗，多模式治疗具有更好的抗肿瘤活性。Zhang等[ACS Biomater.Sci.Eng.4(2018)2424–2434]设计并制备了脂质体包覆的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺)(P(NIPAM-co-AAM))纳米凝胶，该凝胶可以有效地包封NIR染料吲哚菁绿(ICG)和阿霉素(DOX)，在近红外光辐射下载药体系温度升高产生相变触发DOX的释放，实现了光热-化疗的协同作用。但是，这种方法DOX的释放仅由NIR辐射所带来的热效应触发，在温度升高不明显时，有可能导致载药颗粒不完全释放DOX，从而减弱光热治疗和化疗的协同作用。

专利申请CN106727274A公布了一种核壳结构的聚吡咯/介孔二氧化硅/石墨烯量子点纳米复合材料的制备方法，该复合材料具有优良的光热转换性能，在近红外光照射下将光转化成热，控制被封装的介孔二氧化硅孔道打开。但是该材料所产生的热量不足以获得可以造成细胞伤害的高温。专利CN109793710A公布了一种以PLGA纳米粒子为载体，在内部包裹化疗、光热及免疫治疗药物，表面连接靶向分子的多功能纳米粒子。但是，药物与材料之间非共价键结合，作用力较弱，容易发生药物突释的情况。

发明内容

为了克服上述现有技术中的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种一种用于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子的制备方法。

本发明另一目的在于提供上述方法制备得到的介孔二氧化硅前药纳米粒子。本发明纳米粒子在酸性环境中连接药物和载体颗粒的可逆共价键断裂，从而实现药物的控制释放；包载在介孔孔道中的小分子有机染料具有良好的光热转换性能，可以使局部温度升高，从而实现光热治疗和化疗的协同作用。

本发明再一目的在于提供上述于光热治疗联合化疗的介孔二氧化硅前药纳米粒子在制备药物控制释放领域、光热/化疗协同作用材料领域中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：