[发明专利]一种基于双硫仑的两亲性嵌段共聚物前药及其制备方法和应用

说明书

本发明属于纳米医药及新材料领域，公开了一种双硫仑前药单体和基于该单体合成的两亲性嵌段共聚物前药及其制备方法和应用。该制备方法首先合成双硫仑前药单体，然后通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的聚乙二醇丙烯酸甲酯单体(PEGA)和疏水性的双硫仑前药单体(DTCM)共聚，得到所述两亲性嵌段共聚物前药(PPEGA‑PDTCM)，进而构建其自组装聚合物囊泡。本发明制备的聚合物囊泡可提高双硫仑的溶解性和稳定性，避免双硫仑在体内过早释放，以克服双硫仑临床治疗的局限性，并且这种聚合物囊泡能同时负载另一种药物，实现两种药物联合治疗。该聚合物囊泡具有较好的还原响应释药性，并具有抑制肿瘤细胞生长的活性。

技术领域

本发明属于纳米医药及新材料领域，涉及一种双硫仑前药单体、基于该双硫仑前药单体合成的两亲性嵌段共聚物前药、基于该两亲性嵌段共聚物前药制备的聚合物囊泡以及该聚合物囊泡在药物载体方面的应用。

背景技术

双硫仑(disulfiram)是获得FDA批准的一种治疗酒精中毒的药物。上世纪 70年代以来，大量临床研究发现双硫仑对多种癌症显示出良好的抗肿瘤作用(Cvek B.Drugdiscovery today,2012,17(9-10):409-412)。双硫仑的抗肿瘤作用具有铜离子依赖性。双硫仑在体内代谢并转化为双硫仑衍生物二乙基二硫代氨基甲酸(DTC)，后者可与铜离子螯合并形成Cu(DTC)₂螯合物(LIU P,et al.British Journal of Cancer,2012,107(9):1488-97)。目前普遍认为Cu(DTC)₂在基于双硫仑的肿瘤治疗中起着重要作用。最近的研究表明，Cu(DTC)₂能够靶向p97-NPL4- UFDI信号通路(SKROTT Z,et al.Nature,2017,552(7684):194-9)。Cu(DTC)₂与 NPL4蛋白中结合锌离子的巯基位点相结合，导致NPL4的聚集。NPL4的聚集导致p97 segregase失活，从而导致错误折叠的蛋白在内质网中积累，最终引起细胞凋亡。

虽然双硫仑的口服剂型早已用于戒酒，但由于双硫仑在胃环境中稳定性差，且在体内容易降解成低药效分子，该剂型在癌症治疗中不起作用。因此，亟需开发更加有效的给药系统，以满足双硫仑作为抗癌药物的临床应用需求。利用纳米药物载体负载双硫仑，可以最小化双硫仑在体内循环中的降解，显著改善其循环半衰期，还可以利用肿瘤部位高渗透长滞留效应(EPR effect)被动靶向肿瘤，促进双硫仑在肿瘤组织中的富集，提高抑瘤效果，降低双硫仑对正常组织的毒副作用。

现有技术中，公开号为CN109700782A的中国专利公开了一种双硫仑纳米粒，公开号为CN108513543A的中国专利公开一种包封双硫仑的聚合物纳米粒，授权号为CN105125495B的中国专利公开了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，上述技术均采用纳米粒物理包载双硫仑的递送模式，提高了双硫仑的溶解性和稳定性，但物理包载无法避免药物的过早释放。体内循环过程中的药物过早释放会导致肿瘤部位的药物暴露量减少，使抗肿瘤效果减弱，同时也增加了对健康器官的伤害。针对药物过早释放的问题，将药物分子与载体通过共价键结合，能够有效抑制药物的过早释放。例如，将药物和两亲性嵌段共聚物通过共价键相结合，得到两亲性嵌段共聚物前药，并通过溶液自组装形成纳米尺寸的前药载体(比如胶束或囊泡)，与通过物理包裹药物的药物载体相比，更有效地提高药物的溶解性和稳定性，使药物在血液循环过程中的过早释放最小化。此外，前药载体可通过药物和载体之间共价键的设计，控制药物的释放行为。例如，载体与药物之间通过响应性共价键连接(比如还原响应性的二硫键)，利用肿瘤细胞内谷胱甘肽 (一种生物还原剂)浓度高于血液和正常细胞的特点，可以实现在肿瘤细胞内触发药物释放，而在血液和正常细胞内维持药物的稳定，从而有效抑制药物的过早释放以及对正常组织的损害。

发明内容