[发明专利]一种由戊二酸酯合成S-尼古丁的制备方法

说明书

本发明公开了一种由戊二酸酯合成S‑尼古丁的制备方法，采用烟酸酯和戊二酸酯在碱性催化剂作用下反应得5‑羰基‑5‑（吡啶‑3‑基）戊酸，再与胺化试剂反应得5‑氧代‑5‑（吡啶‑3‑基）戊酰胺，再进行霍夫曼降解得4‑氨基‑1‑（吡啶‑3‑基）丁酮，并利用(+)‑B‑二异松蒎基氯硼烷对4‑氨基‑1‑（吡啶‑3‑基）丁酮的羰基进行还原，得（S）‑4‑氨基‑1‑（吡啶‑3‑基）丁‑1‑醇，再进行氯代关环得S‑去甲基尼古丁，最后胺甲基化得到S‑尼古丁。本申请具有操作简单，原料易得，产率高和ee值高等优点，反应条件更温和，反应过程处理工序简易，更加适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种由戊二酸酯合成S-尼古丁的制备方法。

背景技术

尼古丁作为电子烟的重要活性成分之一，主要来源于烟草提取物和人工化学合成方法。其中，从烟草等植物中提取纯化的尼古丁还含有其他致癌的烟草化合物类杂质，损害人体健康；且烟草提取物受原材料和气候等影响较多，很难进行大规模工业化生产。人工化学合成尼古丁几乎无他致癌的烟草化合物类杂质，同时可以大规模工业化生产。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258.报道了一种以3-溴吡啶为原料制备尼古丁的方法，如反应式1所示：

反应式1的制备方法以3-溴吡啶为起始原料，3-溴吡啶的价格昂贵，且需要超低温(-78℃)的条件，实验条件苛刻，不适合工业化生产，且生成的尼古丁为消旋体尼古丁。

目前，具有光学活性的单一构型的尼古丁的制备方法较少，公开号为CN104341390A的专利公开了一种S-尼古丁的制备方法，以环状亚胺为起始原料，需要昂贵的手性催化剂，且需要高压氢气设备，生产成本较高，不适合大规模工业化生产。公开号为CN11233829A的专利公开了一种光学活性的尼古丁的制备方法，采用含氮或含磷的手性配体制备有机金属催化剂，以亚胺盐衍生物为起始原料制备了S-尼古丁，有机金属催化剂的制备较复杂，生产成本较高，S-尼古丁的纯度较低。

戊二酸酯是一种来源广且价廉的原料，但目前还未见以戊二酸酯为原材料工业化合成S-尼古丁的报道。

发明内容

为了降低S-尼古丁的制备成本，本申请提供一种由戊二酸酯合成S-尼古丁的制备方法。

第一方面，本申请提供一种由戊二酸酯合成S-尼古丁的制备方法，采用如下技术方案实现：

一种由戊二酸酯合成S-尼古丁的制备方法，包括如下步骤：

S1、烟酸酯和戊二酸酯在碱性催化剂作用下进行缩合反应，得5-羰基-5-(吡啶-3-基)戊酸；

S2、5-羰基-5-(吡啶-3-基)戊酸与胺化试剂反应，得5-氧代-5-(吡啶-3-基)戊酰胺；

S3、5-氧代-5-(吡啶-3-基)戊酰胺在次卤酸盐作用下进行霍夫曼降解反应，得4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁酮；

S4、4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷加入有机溶剂II中，在-30～10℃反应得(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；

S5、(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇与氯代试剂反应，得(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)氯-丁烷；

S6、(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-氯在碱的作用下发生环合反应，得S-去甲基尼古丁；

S7、S-去甲基尼古丁与胺甲基化试剂反应得S-尼古丁。