[发明专利]一种S-尼古丁的制备方法

说明书

本发明公开了一种S‑尼古丁的制备方法，依次在碱性催化剂作用下缩合，与浓盐酸回流反应开环得4‑氯‑1‑（3‑吡啶）‑1‑丁酮，与胺化试剂在碱性条件反应得4‑氨基‑1‑（3‑吡啶）‑1‑丁酮，经(+)‑B‑二异松蒎基氯硼烷诱导产生手性羟基得（S）‑4‑氨基‑1‑（吡啶‑3‑基）丁‑1‑醇，再进行氯代，在碱的作用下关环得S‑去甲基尼古丁，最后胺甲基化得S‑尼古丁。本申请反应条件温和、易操作，高选择性的得到了单一构型的S‑尼古丁，S‑尼古丁的产率高、纯度高，具有步骤简单，本申请通过廉价易得的烟酸酯和γ‑丁内酯为起始原料，成本较低，特别适用于工业化S‑尼古丁的生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种S-尼古丁的制备方法。

背景技术

随着电子烟行业的迅猛发展，尼古丁作为电子烟的重要活性成分之一，需求日益增大，其中具有光学活性的单一构型的尼古丁受到人们的广泛关注。S-尼古丁，分子式C₁₀H₁₄N₂，CAS号为54-11-5，结构式为

目前S-尼古丁的制备方法研究较少。S-尼古丁基本是通过手性拆分的方法获得的，但手性拆分试剂昂贵，不利于工业化生产。

公开号为CN104341390A的专利公开了一种S-尼古丁的制备方法，以环状亚胺为起始原料，需要昂贵的手性催化剂，且需要高压氢气设备，生产成本较高，不适合大规模工业化生产。公开号为CN11233829A的专利公开了一种光学活性的尼古丁的制备方法，采用含氮或含磷的手性配体制备有机金属催化剂，以亚胺盐衍生物为起始原料制备了S-尼古丁，有机金属催化剂的制备较复杂，生产成本较高，S-尼古丁的产率较低。

因此，本申请提供一种S-尼古丁的制备方法，采用更廉价易得的原料，制备的S-尼古丁的产率更高。

发明内容

为了提高S-尼古丁的产率，本申请提供一种S-尼古丁的制备方法。

第一方面，本申请提供一种S-尼古丁的制备方法，采用如下技术方案实现：

一种S-尼古丁的制备方法，包括如下步骤：

S1、烟酸酯和γ-丁内酯加入有机溶剂I中，在碱性催化剂作用下缩合，得缩合产物，缩合产物在盐酸条件下开环得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮；

S2、4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮与胺化试剂在碱性条件反应得4-氨基-1-(3-吡啶)-1-丁酮；

S3、4-氨基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷在有机溶剂II中，在-30～10℃反应得(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；

S4、(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇与氯代试剂反应，得(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-氯；

S5、(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-氯在碱的作用下环合得S-去甲基尼古丁；

S6、S-去甲基尼古丁与胺甲基化试剂反应得S-尼古丁粗品，纯化后得S-尼古丁。

通过采取上述技术方案，采用烟酸酯和γ-丁内酯为原材料，烟酸酯和γ-丁内酯均是廉价易得的原料，利用(+)-B-二异松蒎基氯硼烷对中间体的羰基进行还原并得到目标手性中心，(+)-B-二异松蒎基氯硼烷诱导产生手性羟基，再进行氯代关环构建手性的S-去甲基尼古丁，最后胺甲基化得到光化学活性的S-尼古丁。本申请提供的S-尼古丁的制备方法，具有纯度高、步骤简单、易操作、高产率和反应条件温和的优点，且得到了单一构型的S-尼古丁，ee值高，适用于工业化生产。

本申请中，所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯。