[发明专利]一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法

说明书

本发明公开了一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法。它是在四氢呋喃中，利用强碱使对氯苯乙腈和2‑溴吡啶发生反应，生成2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品，用2～10倍的混合溶剂搅洗，过滤得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈精品。本发明所涉及的合成方法原料成本较低，简单易操作，收率高，产物通过简单的精制可以很大的提高产物纯度，为得到高纯度的氯苯那敏简化了步骤，提高了收率，为大规模的工业化生产马来酸氯苯那敏提供了强有力的支撑。

技术领域

本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其涉及一种生产马来酸氯苯那敏中间体的合成和纯化方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ，ＣＰＭ）化学名称为 Ｎ，Ｎ⁃二甲基⁃γ⁃（４⁃氯苯基）⁃２⁃吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，是第一代丙胺类 Ｈ １ 受体拮抗剂，主要用于治疗哮喘和其他呼吸道过敏等疾病，马来酸氯苯那敏也是治疗咳嗽和感冒症状的复方制剂的常用成分，其单方制剂主要有马来酸氯苯那敏片和马来酸氯苯那敏注射液，主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。 较新的抗组胺药物价格低廉，且抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，用量少，不良反应较小，适用于儿童，因此在临床上仍然被广泛使用，特别是目前广泛使用的一些复方制剂中都含有氯苯那敏成分，如：维 Ｃ 银翘片、金感胶囊、小儿氨酚黄那敏颗粒、复方银翘氨敏胶囊、氨麻美敏片、酚氨咖敏片、氨酚伪麻那敏分、扑麻滴鼻液等。目前氯苯那敏国内市场需求较大，导致该原料药售价不断升高，因此提供一种能快速，简便，高效的合成路线成为当务之急。

文献报道显示马来酸氯苯那敏的合成有多条路线，其中一条路线是，以对氯苯乙腈和2-溴吡啶为起始原料，在碱的作用下偶联得到中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，该中间体与二甲氨基氯乙烷进行加成反应，最后脱去氰基得到氯苯那敏。这条路线原料和试剂都比较常见，合成步骤比较简单，更易于实现工业化生产。但是由于常见的路线中，中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈处理后直接用于下一步生产，导致得到的马来酸氯苯那敏颜色深，杂质含量高，收率低。经过本发明中的精制方法简单的搅洗一下可以得到很好类白色固体，同时的收率和纯度都比传统路线的高。为马来酸氯苯那敏工业化生产提供了很好的帮助。

发明内容

本发明提供了一种简单的马来酸氯苯那敏中间体的合成和纯化方法。本发明所涉及的合成方法原料成本较低，简单易操作，收率高，产物通过简单的精制可以很大的提高产物纯度，为得到高纯度的氯苯那敏简化了步骤，提高了收率，为大规模的工业化生产马来酸氯苯那敏提供了强有力的支撑。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法，其特征在于在四氢呋喃中，利用强碱使对氯苯乙腈和2-溴吡啶发生反应，生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，用2～10倍的混合溶剂搅洗，过滤得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈精品；

其中所述的强碱为_,NaH,KH,CaH中的至少一中；所述的对氯苯乙腈：2-溴吡啶的摩尔比为1：1.1。

所述的混合溶剂种类为石油醚/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯，环己烷/乙酸乙酯中的一种。所述的产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈搅洗溶剂的比例为2：1～10：1。

本发明更加详细的描述如下：

（1）2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的合成

在适合的溶剂中，利用强碱使对氯苯乙腈和2-卤吡啶发生反应，生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，用合适的混合溶剂搅洗，过滤得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈精品。