[发明专利]一种肌酸-D3的制备方法

说明书

本发明一种肌酸‑D3的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物SM‑1与化合物SM‑2进行酰胺化反应，得到化合物IM‑1；(2)化合物IM‑1与化合SM‑3进行酯化反应，得到化合物IM‑2；(3)化合物IM‑2与氘代甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物IM‑3；(4)化合物IM‑3脱去保护基得到所述的肌酸‑D3。该制备方法原料廉价易得，反应条件温和，便于操作，并且得到的产品具有较高的收率和纯度。

技术领域

本发明属于同位素标记物制备领域，具体涉及一种肌酸-D3的制备方法。

背景技术

肌酸是由甘氨酸、精氨酸和甲硫氨酸在肝脏内合成的一种氨基酸，其98％分布于肌肉，尤以骨骼肌、心肌、神经肌肉内含量丰富，人体的红细胞内也含有丰富的肌酸。血清肌酸的测定在严重的肌肉损伤、多发性肌炎、皮肌炎、进行性肌萎缩及甲状腺机能亢进、肌营养不良、神经性肌萎缩等疾病中广泛应用。

串联质谱法能准确测定肌酸的浓度，且方法特异性好、抗干扰能力强，被公认为是检测人血清肌酸的金标准。采用串联质谱法检测血清中肌酸的含量时，有时候需要用到同位素标记内标物肌酸-D3，研究肌酸-D3的合成方法是十分必要的。

公开号为CN98110909A的中国专利申请公开了一种高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，该生产工艺采用氯乙酸、甲胺和氰胺水溶液合成肌酸，美国专利申请也公开了一种肌酸的制备方法，该方法用氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾在水中或在水与有机溶剂的混合物中，在温度为20℃～150℃，pH为7～14条件下进行反应，得到肌酸。采用上述方法得到的都是肌酸，不是肌酸-D3，并且反应收率不高，例如CN98110909A的收率只有30～40％左右。

发明内容

本发明提供了一种肌酸-D3的制备方法，该制备方法原料廉价易得，反应条件温和，便于操作，并且得到的产品具有较高的收率和纯度。

本发明的技术方案如下：

一种肌酸-D3的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物SM-1与化合物SM-2进行酰胺化反应，得到化合物IM-1；

(2)化合物IM-1与化合SM-3进行酯化反应，得到化合物IM-2；

(3)化合物IM-2与氘代甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物IM-3；

(4)化合物IM-3脱去保护基得到所述的肌酸-D3；

反应式如下：

步骤(3)中，所述氘代甲基化试剂为碘甲烷-D3、硫酸二甲酯-D6、碳酸二甲酯-D6中的一种或者多种，作为优选，所述的氘代甲基化试剂为碘甲烷-D3。

作为优选，步骤(1)中，所述酰胺化反应在无机碱的作用下进行，该无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者多种；作为进一步的优选，所述的无机碱为碳酸钾。

作为优选，步骤(1)中，所述酰胺化反应在水和醇的混合溶剂中进行，所述的醇为甲醇、乙醇和异戊醇中的一种或者多种；作为进一步的优选，所述的醇为甲醇。作为进一步的优选，所述的甲醇和水的体积比为1:1～1.2，所述的甲醇与化合物SM-1的用量比为250～300mL：1g，反应结束之后，减压浓缩除去甲醇和85～95％的水，然后析出产物。

作为优选，步骤(2)中，所述的酯化反应在有机胺的作用下进行，所述的有机胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP中的一种或者多种。

作为优选，步骤(2)中，所述的酯化反应在DMF或者DMSO中进行。

作为优选，步骤(3)中，所述的甲基化反应在碱和溶剂中进行；

所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；