[发明专利]一种合成新型VHL配体4-F-VH032的方法

说明书

本发明属化学合成技术领域，涉及一种合成下式1的新型VHL配体4‑F‑VH032的方法。本发明所述制备4‑F‑VH032的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用试剂均为常用试剂。本发明所述VH032是一种VHL配体，用于募集von Hippel‑Lindau(VHL)蛋白。VH032是VHL/HIF‑1α相互作用抑制剂，K_d为185nM。VH032可通过linker与靶蛋白配体连接，形成PROTAC分子。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成基于VH032的新型VHL配体4-F-VH032(1)的方法。

背景技术

寻找新的小分子工具探索和调控基本的生物过程是当前化学生物学以及药物化学研究的主要内容之一。^[1]其中，PROTAC(Proteolysis-targeting chimeras)是利用小分子诱导靶蛋白泛素化，利用泛素化蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)实现靶蛋白降解的技术。^[2]PROTAC是一种具有哑铃型结构的双功能小分子，通过连接链(linker)将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体相连。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近形成三元复合物，使靶蛋白被泛素化，并进一步通过蛋白酶体被降解。靶蛋白降解后，PROTAC分子又可以被释放循环参与到下一个蛋白的降解过程，因此，这种降解作用具有催化效果，较少的药物剂量就可以实现高效的降解(如图1所示)。^[3]PROTAC技术已经成为新药研发领域的最热门技术之一。^[4]2020年12月14日Arvinas公司公布了PROTAC新药ARV-471和ARV-110的I期临床实验结果，具有良好的口服利用度和良好的安全性和耐受性。^[5]随着临床试验逐步完成，PROTAC或将迎来全新的发展。近期Nature Review Drug Discovery期刊发表评论文章，预计今年年底将有至少15款PROTAC药物进入临床阶段。^[6]

PROTAC的思路在2001年被Crews，Deshaies等人提出，^[7]受限于缺乏具有成药性的小分子E3连接酶配体，PROTAC一直没有受到学术界和工业界广泛的关注。直到耶鲁大学Crews教授设计出了第一例小分子VHL配体后，^[8]PROTAC技术才受到了广泛的关注。后续也不断有研究组报道关于VHL配体结构优化的结果，^[9]其中VH032及其类似物已经商业化并被用于药物化学以及化学生物学等基础研究当中。^[10]关于VHL配体的优化主要集中于左右两个侧链，对其核心羟脯氨酸区域的优化仅有2018年邓迪大学Ciulli教授进行了报道。^[11]其研究表明，通过引入2-氟原子得到活性与VH032相当的VHL配体，并且脯氨酸C⁴-exo构象是VHL保持活性的关键因素。因此，在保留脯氨酸C⁴-exo构象的基础上，对脯氨酸进行修饰将有可能得到具有新的核心骨架的VHL配体(如图2所示)。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供一种合成基于VH032的新型VHL配体4-F-VH032(1)的方法。

参考文献：

[1](a)Schenone,M.；Dancik,V.；Wagner,B.K.；Clemons,P.A.Targetidentification and mechanism of action in chemical biology and drug discoveryNat Chem Biol 2013,9,232-240.(b)Singh,H.；Tiwari,K.；Tiwari,R.；Pramanik,S.K.；Das,A.Small Molecule as Fluorescent Probes for Monitoring IntracellularEnzymatic Transformations Chem.Rev.2019,119,11718-11760.