[发明专利]抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂的用途

说明书

本发明提供了抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂的用途，本发明采用抑制或阻断FAAH和NLRP3的相互作用的制剂，使NLRP3蛋白处于不稳定的状态而被降解，达到治疗NLRP3炎症小体激活的相关炎症疾病。本发明采用的制剂还可以有效地治疗NLRP3蛋白突变相关炎症疾病。

技术领域

本发明涉及抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂的用途。

背景技术

炎症小体是多蛋白信号传导平台，可响应外源性或内源性危险信号来驱动炎症反应。在鉴定出的多个不同的炎性小体中，对NLRP3炎性小体的研究最多。除了NLRP3作为传感器外，NLRP3炎性小体还包含一个衔接子(ASC；也称为PYCARD)和一个效应子(胱天蛋白酶1，Caspase 1)。NLRP3炎性小体组装后，胱天蛋白酶1被切割并激活，导致促炎细胞因子IL-1β和IL-18的激活和释放，以及细胞焦亡。NLRP3的NACHT结构域内和周围的突变使NLRP3具有组成型活性，从而引起冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)，包括家族性冷性自身炎性综合症(FCAS)，穆-韦二氏综合征(MWS)和新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID，也称为慢性婴儿神经系统皮肤关节综合征或CINCA)。

尽管已经对NLRP3炎性小体了解甚多，但仍有许多悬而未决的问题。问题之一是在炎症小体激活之前是否存在维持NLRP3蛋白稳定性的机制。由于失调的NLRP3炎症小体活性推动了许多炎症、代谢、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的发展，因此控制NLRP3炎症小体活性至关重要。根据该原理，细胞中的NLRP3蛋白通常维持在非常低的水平，不足以激活。在称为“启动”的过程中，Toll样受体识别与危险相关的分子模式(DAMPS)或与病原体相关的分子模式(PAMPS)，触发大量NLRP3蛋白的合成，但是这些蛋白仍处于没有活性的非组装状态。细胞接到了第二个信号的刺激才会导致NLRP3炎症小体的激活与组装(图1)，这种微妙的“两个信号”控制机制可确保仅在绝对必要时才启动NLRP3引发的炎症。一个合理的假说是NLRP3蛋白天生就不稳定，细胞中存在维持其稳定性的机制，但目前对该机制的了解甚微。之前有文献报道处于激活状态的组装好的NLRP3炎性小体复合物会发生自噬降解，但是激活之前未组装的NLRP3蛋白如何维持其稳定性知之甚少。另一个问题是NLRP3蛋白的细胞定位。一般认为，NLRP3蛋白在炎症小体组装之前就存在于线粒体和内质网的膜上，但是将NLRP3锚定于线粒体和内质网的蛋白仍处于争论之中。已发表的文献显示线粒体抗病毒信号(MAVS)、心磷脂(cardiolipin)、线粒体蛋白(mitochondrion)和STING均可将 NLRP3锚定于线粒体或内质网，但这些分子对NLRP3蛋白的锚定作用可能仅限于某些特殊情形，如病毒感染期间，或仅对部分NLRP3蛋白起作用。

脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是内源性大麻素系统中起关键调控作用的的膜蛋白，在细胞中主要定位于内质网和线粒体，通过水解各种脂肪酸酰胺包括内源性大麻素系统的内源性大麻素(AEA)等内源性信号脂质而使其失活，从而调节各种生理过程，例如疼痛、进食、血压、情绪、睡眠等。FAAH是否会影响NLRP3蛋白稳定性或炎症小体激活目前尚未见报道。

发明内容

本发明提供了抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂的用途。

为实现上述目的，所采取的技术方案：抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂在筛选治疗由NLRP3炎症小体引起的疾病的药物中的用途。

本发明提供了抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂在筛选治疗由NLRP3蛋白突变引起的疾病的药物中的用途。

本发明提供了抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂在制备治疗由NLRP3炎症小体引起的疾病的药物中的用途。

本发明提供了抑制或阻断FAAH与NLRP3之间相互作用的制剂在制备治疗由NLRP3蛋白突变引起的疾病的药物中的用途。