[发明专利]一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法，该片剂或片芯由以下重量份的组分制成：沙库巴曲缬沙坦钠40～60份，木糖醇5～25份，硅化微晶纤维素20～50份，崩解剂1～5份，润滑剂0.25～0.75份；其中，硅化微晶纤维素的粒径D₉₀为65～125μm，木糖醇与硅化微晶纤维素的质量比为1.5～4.5:1。本发明提供的片剂，以木糖醇和硅化微晶纤维素作为填充剂，筛选出特定的辅料和控制各辅料的配比，解决了该片剂在制备过程中的粘冲问题，具有制备方法简单，成本低，溶出快速，脆碎度好，片面光滑不黏冲，稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有沙库巴曲缬沙坦钠的片剂及其制备方法。

背景技术

沙库巴曲缬沙坦钠由诺华制药有限公司开发，用于治疗慢性心力衰竭或高血压。它是一种双重作用的分子，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，能同时作用于肾素血管紧张素系统并且促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。临床研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭和高血压的效果显著，安全性良好。于2015年7月在美国获得批准上市，商品名为ENTRESTO，剂型为片剂，规格分别为50mg、100mg、200mg，用于减少某些类型的长期(慢性)心脏衰竭的病人死亡和住院风险。用法用量为：每日两次，每次一片。

沙库巴曲缬沙坦钠，化学名称为(3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基(2'-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基)氨基)丁酸)三钠半五水合物，分子式为C₄₈H₅₅N₆O₈Na₃·2.5H₂O，分子量为957.99，结构式为：

本品为白色至类白色粉末，熔点为136℃～140℃初熔，熔点不明显；在水及无水乙醇中易溶，在异丙醇中溶解，在乙腈中微溶，在丙酮及乙酸异丙酯中极微溶解。pH为8.2(1％水溶液)，比旋度为[α]_D²⁰:-40.3°(589nm，甲醇，10mg/ml，20℃)，[α]_D²⁰:-33.3°(589nm，水，10mg/ml，20℃)；本品引湿性很大程度上取决于相对湿度(RH)，低于 20％相对湿度，会可逆的失去大部分结晶水；超过60％的相对湿度，本品具有很强的吸湿性，并且不稳定，温度越高潮解越快并伴随含量下降，杂质增加，需要防潮。

沙库巴曲缬沙坦钠为血管紧张素受体拮抗剂(缬沙坦ARB)与中性内肽酶抑制剂(沙库巴曲NEPi)以非共价键(氢键、离子键)结合的超分子络合物，这种超分子络合物在体内表现出的治疗作者用远远大于两者的简单加和，但这种结构对湿、热是不稳定，而且该原料药具有特殊的表面性质，容易聚集、吸附，容易黏附，给制剂工艺带来了极大的挑战。

中国专利CN103251587A公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠口服片剂，指出现有的制备方法对原料药可能有负面作用，例如，导致双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离，所以，双重作用复合物(如超分子复合体)的剂型是很重要的。通常，在配制过程中技术人员需要避免将治疗剂暴露于水、过热和/或高剪力下。因此，可以采用干法制粒和粉末直压的方法进行片剂制备，采用的辅料均为常规辅料，并没有对稳定性进行考察，而且为了改善粘冲，其配方中明显使用了大量的润滑剂和助流剂，这对物料的可压性以及产品的稳定性和溶出均是不利的。

中国专利CN111358783A公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂，为了解决原料药吸湿的问题，在配方中加入了大量的磷酸氢二钾/磷酸氢二钠、崩解剂，大量无机盐的使用很容易造成人体的电解质紊乱，给临床用药会带来极大的风险。众所周知，磷酸氢二钾或磷酸氢二钠很容易风化潮解，在后期会给产品的质量带来一系列问题，而且也没有有效解决压片的粘冲问题。