[发明专利]一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用

说明书

本发明属于药物高分子材料及化学药物技术领域，更具体地，涉及一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。该衍生物具有如式(一)所示的通式：式(一)中，Rsubgt;1/subgt;和Rsubgt;2/subgt;各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基相连接的C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸；mPEG表示聚乙二醇，所述聚乙二醇单末端采用惰性基团封端，另一端通过连接的Xsubgt;1/subgt;和Xsubgt;2/subgt;基团分别与胱氨酸的两个羧基相连接；Xsubgt;1/subgt;和Xsubgt;2/subgt;各自独立地为氨基或酰肼。本发明提供的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物作为一种新型Gemini氨基酸表面活性剂，其临界胶束浓度低、安全无毒、无刺激、生物降解性好，可作为水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。

技术领域

本发明属于药物高分子材料及化学药物技术领域，更具体地，涉及一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。

背景技术

Gemini表面活性剂分子结构中含有两分子单体表面活性剂，通过化学键作用在离子头基处联结，其结构新颖，性能优异于传统的单体表面活性剂，但价格比较昂贵，目前，还未能大规模工业化生产。

氨基酸类表面活性剂是利用氨基酸或短肽等基团作为亲水基的一类表面活性剂，其不仅具有表面活性剂润湿、洗涤、发泡、增溶、乳化等基本性质，还具有低刺激性、低毒性、良好的表面活性、生物可降解性及环境相容性等优势，因此在食品、医药及化妆品行业得到广泛的关注和应用。

胱氨酸具有两个胺基和羧基，结构类似于二硫键将两个半胱氨酸相连，因此向胱氨酸的两个胺基上引入疏水基团，两个羧基上引入亲水长链即可合成Gemini表面活性剂。文献常见的季铵盐型的胱氨酸基阳离子Gemini表面活性剂和羧酸盐型的胱氨酸基阴离子Gemini表面活性剂研究较热门，而安全无毒、无刺激、生物降解性好的胱氨酸基非离子Gemini表面活性剂非常稀少。

刘兵等公开的氨基酸型Gemini表面活性剂囊泡的制备及其体外性质研究一文中，以L-胱氨酸和不同碳链长度的烷基酰氯合成长链烷基胱氨酸衍生物，该胱氨酸双子表面活性剂与胆固醇、Span80、Tween80按照一定比例，以叶绿素为模型药物，利用薄膜分散超声法制备叶绿素胱氨酸型双子表面活性剂囊泡，得到的四种胱氨酸双子表面活性剂具有较高的表面活性，且其表面活性随着双碳链的延长而有所降低；其合成的四种产物的CMC值为10^-5g/mL，CMC值较高，用于药物递送时药物包封率以及包封稳定性不佳，当其浓度超过临界胶束浓度时溶血作用明显增强，存在较高的溶血风险。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用，其通过在胱氨酸的两个氨基分别通过酰胺键连接芳香酸或芳香杂环酸，同时胱氨酸的两个羧基分别被聚乙二醇修饰，合成一种Gemini表面活性剂并将其用于药物传递系统载体，旨在解决现有技术基于胱氨酸的Gemini表面活性剂应用于药物传递系统载体安全性低、CMC值较高、药物包封率低、稳定性差等的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物(Ar-cys-mPEG)，其具有如式(一)所示的通式：

式(一)中，R₁和R₂各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基相连接的C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸；

mPEG表示聚乙二醇，所述聚乙二醇单末端采用惰性基团封端，另一端通过连接的X₁和X₂基团与胱氨酸的两个羧基分别相连接；X₁和X₂各自独立地为氨基(-NH₂)或酰肼(-NH-NH-)。