[发明专利]具有磷酸二酯酶4B抑制活性的吲唑杂环类化合物

说明书

本发明公开了一类含有吲唑杂环骨架的化合物及其应用，属于药物化学领域。所述含有吲唑杂环骨架的化合物对PDE4B具有较好的抑制活性，可作为PDE4B抑制剂，用于制备预防或治疗与PDE4B相关疾病的药物，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、银屑病等炎症相关疾病的药物以及阿兹海默症、抗焦虑、改善认知等中枢神经疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有磷酸二酯酶4B抑制活性的吲唑杂环类化合物。

背景技术

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。目前，COPD是世界上第四位的致死病，每年有超过300万的人死于COPD，约占全球死亡数的6％(Global initiative for chronicobstructive lung disease,updated 2019)。根据最新统计，慢阻肺已经成为我国第三大慢性病，仅次于高血压、糖尿病，约有1亿的慢阻肺患者(Lancet.2018；391(10131):1706-1717)。随着空气污染、人口老龄化不断加剧，COPD患病率近年来持续增加，不仅给病人带来长期的痛苦折磨，还会给家庭、社会带来沉重的经济负担。

目前临床上常用的慢阻肺治疗药物，根据其药理活性可以分为支气管扩张剂和抗炎药。其中支气管扩张剂占主导地位，包括长效和短效的毒蕈碱样受体拮抗剂如异丙托溴铵、噻托溴铵，长效和短效的β2-肾上腺素受体激动剂，还有支气管扩张剂与抗炎类糖皮质激素等联合用药。但是，这些治疗方案只能改善COPD症状、减少急性加重率以及降低病死率，对COPD的症状起缓解作用，不能根治，导致肺功能不可避免的持续下降。因此，临床上对于COPD特效治疗药物迫切需求，研究和发现新型COPD治疗药物仍是目前的热点。

由于COPD是一种复杂的、综合性的疾病，发病过程中涉及多种机制，包括炎症反应、氧化应激、线粒体功能异常、衰老、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等机制，这些机制相互联系、互相作用，构成了COPD的复杂性、持续性、难治性。针对COPD的炎症机制进行了深入的研究和开发。磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)广泛表达于各种炎症和免疫细胞中，可以特异性水解环磷酸腺苷(Cyclic 3’,5’-adenosine monophosphate,cAMP)，在炎症反应中扮演重要的角色。PDE4抑制剂主要通过抑制PDE4水解作用，增加体内cAMP水平，抑制炎症因子的释放，同时促进抗炎介质的产生，发挥抗炎作用。Roflumilast在临床上用于治疗COPD，抗炎作用显著，可以抑制单核细胞、巨噬细胞及T细胞等释放TNF-α、白介素、趋化因子等炎症介质。但这类抑制剂普遍存在恶心、呕吐等严重的副作用，限制了PDE4抑制剂的临床应用。大量研究表明，在人体内，磷酸二酯酶4的亚型B(PDE4B)与炎症反应相关，参与体内各种炎症介质的释放，而亚型D与恶心、呕吐等副作用的产生密切相关，这为发现副作用低的PDE4抑制剂提供了新的思路，即设计PDE4B抑制剂可能会减少副作用的影响，促进进一步的临床应用。

PDE4的四个亚型催化域的蛋白序列具有高度的同源性，作用于催化域的抑制剂不会产生亚型选择性，而大部分已报道经典的PDE4抑制剂是作用于催化域的。近几年报道的新的PDE4抑制剂作用模式，抑制剂同时与催化域和调控序列作用，使调控序列能够稳定蛋白的封闭构象，阻止cAMP进入，发挥抑制作用。

据此，本发明针对调控序列CR3展开了对PDE4B抑制剂的设计合成研究，设计并合成了一类具有PDE4B抑制活性的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类含有吲唑杂环骨架的具有磷酸二酯酶4B抑制活性的化合物及其应用。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术上方案：