[发明专利]长效GLP-1多肽类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物化学技术领域，具体涉及一类可用于治疗或预防糖尿病或肥胖的长效GLP‑1多肽类似物及其制备方法和应用。解决了复杂多肽半衰期短及代谢稳定性不足的问题。本发明的长效GLP‑1多肽类似物的氨基酸序列结构中：第20位Lys与“侧臂”短肽链相连，连接的方式为：第20位Lys的“侧臂”短肽链氨基与“侧臂”短肽链的甘氨酸的羧基形成酰胺键；所述“侧臂”短肽链末端“Z”氨基酸与脂肪酸取代基相连。本发明的长效GLP‑1多肽类似物半衰期长、合成产率高、稳定性好、易于放大生产、成本低，具有良好的治疗糖尿病、降低体重的药效作用。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体而言，本发明涉及一类可用于治疗或预防糖尿病或肥胖的长效GLP-1多肽类似物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是机体长时间处于高血糖水平而引起机体糖代谢紊乱的慢性疾病，该疾病的主要特点是：慢性高血糖，并且同时伴随着胰岛素分泌缺陷或者胰岛素功能障碍，进一步通过影响脂肪、碳水化合物和蛋白质的代谢，而对多种器官造成慢性损伤，导致器官逐渐出现功能障碍，甚至造成器官衰竭。

过去三十年来，全球范围内的糖尿病患者人数增加了三倍。在世界范围内，将近9％的成年人患有2型糖尿病(T2DM)。T2DM及其并发症的出现极大地加剧了世界范围内的残疾和死亡风险。例如，《2013年全球疾病风险研究》将糖尿病(所有形式)确定为预期寿命降低的第九大原因。基于许多调查的结果表明，不管是欧美的发达国家，还是类似于中国这样的发展中国家，糖尿病均没有得到有效控制。糖尿病已经成为继心脑血管疾病、肿瘤之后另一个严重危害人体健康的重要慢性非传染性疾病。

肥胖与糖尿病同属于代谢性疾病，肥胖与糖尿病发生密切相关。糖尿病发生的原因主要是胰岛β细胞功能的衰退和胰岛素的抵抗，肥胖是胰岛素抵抗的关键因素。肥胖患者由于体重超标、脂肪含量高，很容易产生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗使体内的胰岛素不能发挥相应的降糖作用。胰岛素是体内唯一的降血糖激素，机体为控制血糖，必须增加胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，当增加胰岛素分泌依然不能使血糖正常时就发生了糖尿病，所以肥胖是胰岛素抵抗产生的根源，也是糖尿病发生很重要的原因。

20世纪60年代，McIntyre和Elrick等人观察到一种有趣的现象，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称为“肠促胰素效应”，随后在小肠粘膜提取物中发现胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体(GLP-1R)激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降低心血管事件风险的获益。但GLP-1药物由于其特定的多肽结构自身的特点，存在不稳定性，口服后会被胃酸降解，基本只能通过皮下注射给药，且半衰期较短。

随着糖尿病及其治疗的深入研究，近年来利拉鲁肽、索马鲁肽等GLP-1受体激动剂被批准上市。其中，索马鲁肽增长的碳链对白蛋白的亲和力大大增强，大大减缓了肾脏对其的清除。两处的改造使大鼠的半衰期延长为8h左右，临床上每周只需进行一次皮下注射。

尽管如此，如何突破性解决多肽，特别是复杂多肽半衰期短及代谢稳定性不足的问题，仍然是本领域重大科学和核心问题；其中，超长效多肽药物分子修饰技术的发展是关键，也是本领域研究国际上待突破的瓶颈。

发明内容

针对以上问题，本发明的目的在于提供一类新型的更长效的GLP-1多肽类似物。

本发明的再一目的在于提供所述长效的GLP-1多肽类似物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有上述长效GLP-1多肽类似物的组合物。

本发明的再一目的在于提供上述GLP-1多肽类似物的应用。

根据本发明具体实施方式的长效GLP-1多肽类似物，其氨基酸序列如下：