[发明专利]一种帕莫酸托特罗定注射用混悬液制剂及其制备方法

说明书

本申请属于医药制剂领域，具体涉及一种帕莫酸托特罗定注射用混悬液制剂及其制备方法。该制剂包含帕莫酸托特罗定、表面活性剂、稳定剂、等渗调节剂、缓冲盐和注射用水，其中活性成分帕莫酸托特罗定中的托特罗定和帕莫酸的摩尔比为2:1。该制剂理化性质稳定，制备工艺简单，以实现肌肉或皮下注射后恒定释药并延长托特罗定释药周期，减少血药浓度谷峰波动差异。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种注射用混悬液制剂，特别涉及一种帕莫酸托特罗定注射用混悬液制剂及其制备方法。

背景技术

托特罗定(Tolterodine)是一种有效的、具有竞争性的毒蕈碱受体拮抗剂，广泛用于因膀胱过度兴奋引起的尿频。据报道经托特罗定治疗后排尿的平均频率降低，但是其口服后短时间即可被人体吸收，通常在1h左右到达作用部位并产生疗效，药物作用仅可维持5h。膀胱过度活动症是一个慢性的疾病，托特罗定消除半衰期短，仅为2～3h，因此需要长期不间断给药。

托特罗定本身熔点低、粘度高，分子中的两个苯环及大量烷烃链结构使其难溶于水，而在二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸等溶剂中有较大溶解度。制剂中托特罗定一般以L(+)-酒石酸盐存在，其为白色结晶性粉末，酒石酸托特罗定在一定程度上提高了托特罗定在水中的溶解度，但仍存在味苦的较大缺陷。

CN101980999A公开了用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐，涉及托特罗定酸式盐，可改善托特罗定酒石酸盐的溶解度、吸湿性、稳定性等性能。

CN1164265C公开了一种含酒石酸托特罗定的缓释制剂及其制备方法，将酒石酸托特罗定和大量缓释材料组合在一起起到缓释作用，缺陷是缓释周期短，使用辅料种类和用量较多，改变不了需每日服药的特点，且仍未能解决托特罗定味苦的缺陷。

CN111925294A公开了一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法，具体涉及一种托特罗定帕莫酸盐和以托特罗定为原料制备托特罗定帕莫酸盐的制备方法，其中托特罗定帕莫酸盐中的托特罗定基团和帕莫酸基团的摩尔比为1.5:1。

缓释微球是一种创新型剂型，给药方式为肌肉或皮下，活性药物成分可随着载体材料在给药部位的降解缓慢释放出来，经吸收进入血液循环。CN105997887A公开了一种含有小分子添加剂的托特罗定缓释微球的制备方法，具体是将托特罗定和小分子脂肪酸/脂肪酸酯一起包裹在微球里，达到延缓托特罗定释放的效果；缺陷是小分子的加入使载药量变低，包封率达不到80％的药典指导要求。刘娜等研究报道了一种托特罗定微球的制备方法，制备过程中使用托特罗定碱基药物，采用乳化-溶剂挥发法制备缓释微球，并加入硬脂酸丁酯用来延缓释放，但其制备的微球包封率不高，仍未达到药典指导要求(托特罗定PLGA微球的制备及治疗膀胱过度活动症的研究[D].吉林大学，2018)。

CN111728957A公开了一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法，具体方法是将托特罗定帕莫酸盐和聚丙交酯-乙交酯一起加入到有机溶剂中溶解，乳化制备微球，挥发有机溶剂，洗涤冻干。不同规格的聚丙交酯-乙交酯材料，随着载药量的升高，微球的包封率逐渐降低，微球收率总体较低，且存在有机溶剂残留的缺陷；此外，虽然其释放周期长，但在给药后1～2周内因药物有效浓度达不到治疗浓度使药物不能及时起效。

现有托特罗定口服制剂中存在作用时间短、清除率高的缺陷，目前已有口服缓释剂型为每天给药1次，用药后血药浓度需2～6h才能出现最高峰，研发中的长效制剂例如微球制剂，给药后1～2周内药物不能达到有效治疗浓度。临床应用时要达到理想的血药浓度和治疗效果需要大剂量、反复用药，降低患者用药的顺应性和治愈的成功率。