[发明专利]多肽缀合物在制备治疗糖代谢相关疾病的药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，具体来说，本发明涉及一种多肽缀合物及多肽缀合物在制备治疗糖代谢相关疾病的药物中的应用。本发明的多肽缀合物由胰高血糖素突变体与一个或多个聚乙二醇缀合形成，该多肽缀合物能够迅速提升体内血糖水平，并且长效维持体内血糖水平稳定，适用于对先天性高胰岛素血症及各类低血糖病症的治疗。

技术领域

本发明属于医药领域，具体来说，本发明涉及一种多肽缀合物及多肽缀合物在制备治疗糖代谢相关疾病的药物中的应用。

背景技术

低血糖症状的诱发因素复杂，可能伴随多种疾病发生。先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism，CHI)是由于各种先天病因导致胰岛素过量分泌而出现低血糖的病症，是导致新生儿和儿童严重。据统计，活产婴儿中CHI的发病率为1/30000～1/50000，而在相对封闭环境内通婚比较高的国家和地区(如阿拉伯地区)CHI的发病率可高至1/2500^[1]。持续性和复发性的低血糖、低血糖状态下不恰当的胰岛素分泌为CHI的重要临床特征。由于CHI患者反复发生低血糖，可导致不可逆的中枢神经系统损伤甚至死亡，故早期识别、诊断和合理治疗十分重要。

低血糖也可能是由于医源性胰岛素过多、磺脲类降糖药等的不当使用导致，或伴随妊娠、术后、肿瘤、肝病等因素发生。当发生低血糖时，脑细胞主要用到的葡萄糖、酮、乳糖等的水平无法维持，并且来自体内蛋白质和脂肪的能量供给受阻，导致脑细胞损伤。因此，本领域亟需针对低血糖相关疾病开发及时有效且能长效维持血糖水平的治疗方法。

CHI的形态学具有多样性，最常见的两种组织学类型是局灶型和弥散型。其中，局灶型病变是一种增生腺瘤，通常病变范围小，病灶中心的异常胰岛β细胞的核比较大，胞浆丰富且形态不规则，异常的胰岛β细胞极度活跃，导致整个病灶的胰岛素分泌水平极度增高。弥漫型病变影响胰岛的所有β，胰岛β细胞普遍拥有较大的细胞核及较多的细胞浆，分泌胰岛素功能旺盛。遗传学方面，参与调控胰岛素分泌的关键基因突变是导致CHI的关键病因，ABCC8、KCNJ11、CLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4A等基因的突变已确认与CHI有关，其中，弥漫型CHI最常见于K_ATP通道编码基因(ABCC8、KCNJ11)隐性突变所致，约占到40～45％^[2]。

婴幼儿期CHI的治疗目标是减少低血糖对中枢神经系统的损害。外科手术是可选的治疗手段，对于局灶型CHI，直接切除病灶即可；对于弥散型CHI，面临的情况则较为复杂，局部切除手术很难达到完全治愈，大部分病例需要进行胰腺次全切除术(切除95％～98％的胰腺)，这种手术具有发展为胰腺外分泌功能不全和糖尿病的高风险，需要终身胰酶替代和胰岛素治疗，糖尿病可能在手术后立刻发生，也可能在术后随访时发现^[3]。同时，胰腺次全切除术中，虽然切除了95％～98％的胰腺，部分患儿仍然会表现出高胰岛素血症低血糖^[4]。

药物治疗方面，K_ATP通道开放剂二氮嗪(Diazoxide)是国外长期治疗CHI的一线用药，二氮嗪通过与K_ATP通道的Sur1亚基结合产生生物学效应，故要求K_ATP通道功能完整，而相当一部分K_ATP通道编码基因突变(如ABCC8、KCNJ11突变的弥漫型CHI)的患者对二氮嗪治疗无反应，再加上目前二氮嗪并未在国内上市，药物的可及性存在问题。二氮嗪治疗无反应的CHI患儿可选用二线治疗药物奥曲肽(Octreotide)，奥曲肽是一种人工合成的长效生长抑素类似物，通过与生长抑素受体2和5(SSTR2和5)结合来抑制胰岛素分泌，多数患儿使用奥曲肽的初期治疗效果较好，但常于给药后不久引发快速耐受性，使其长期应用受到限制^[5]，此外奥曲肽还存在各种副作用，包括胃肠道反应、胆囊扩张伴胆结石以及生长发育减缓等^[6]。