[发明专利]一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α‑非天然氨基酸衍生物的合成方法，以甘氨酸衍生物为原料，与金属铜盐和手性膦配体共同反应形成铜复合物，再与脂肪酸NHPI酯、碱和溶剂在可见光照射下反应，得到手性α‑非天然氨基酸衍生物。本发明采用可见光驱动的合成策略，条件温和且绿色，转化过程中官能团耐受性优异；原料廉价易得，产物结构丰富；产率高，立体选择性优秀，并可以通过不同构型手性膦配体的使用，选择性地合成D型或L型氨基酸，并高效实现多肽分子的立体选择性修饰；建立了全新催化方式；避免了消旋α‑非天然氨基酸在使用前的手性拆分步骤，在化学合成领域具备更加显著的应用价值。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α-非天然氨基酸衍生物的合成方法。

背景技术

非天然氨基酸是一类非常重要的化合物，在生物学、生物化学、药物科学以及材料科学等领域具有重要的应用价值。在已报道的非天然氨基酸合成策略中，化学合成手段是制备非天然氨基酸非常重要的途径。例如，通过对20种天然氨基酸的化学修饰能够得到多种包含天然氨基酸主体结构的非天然氨基酸，包括苯丙氨酸衍生物、酪氨酸衍生物、谷氨酰胺衍生物、丙氨酸衍生物、丝氨酸衍生物、赖氨酸衍生物以及半胱氨酸衍生物等。然而，针对于手性α-非天然氨基酸的通用合成策略尚未被开发。

在20种天然氨基酸中，甘氨酸是非常特殊的存在，可以被认为是大多数α-非天然氨基酸的基本结构单元。因此，基于甘氨酸主体结构C（sp³）-H键的不对称烷基化是合成α-非天然氨基酸非常直接且简便的策略。值得注意的是，基于多肽分子甘氨酸片段的烷基化，也是实现多肽甘氨酸片段选择性修饰的重要策略。2003年，Ooi撰写的综述中详细地介绍了多种相转移催化剂作用下甘氨酸衍生物的亲电烷基化策略应用于手性α-非天然氨基酸的合成（Ooi, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2003, 103, 3013）。然而，这些策略都存在着烷基化试剂范围狭窄（例如烯丙基和苄基）、产物ee值差等缺点，并且策略无法在多肽修饰领域开展应用。此外，在前期的研究中，我们使用甘氨酸衍生物作为原料，采用脂肪酸衍生的NHPI酯和脂肪伯胺衍生的Katritzky盐作为烷基化试剂，开发了两种可见光驱动下的α-非天然氨基酸合成方法，并成功的实现了多肽分子甘氨酸片段的烷基化修饰(Wang, C.;Guo, M.; Qi, R.; Shang, Q.; Liu, Q.; Wang, S.; Zhao, L.; Wang, R.; Xu, Z.Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 15841和Wang, C.; Qi, R.; Xue, H.; Shen, Y.;Chang, M.; Chen, Y.; Wang, R.; Xu, Z. Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 7461)。这两种方法能够合成多种结构特异性的α-非天然氨基酸和多肽分子，然而得到的非立体选择性产物极大程度上限值了这两种策略的应用前景，即若想得到手性氨基酸或多肽分子，必须进行手性拆分的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α-非天然氨基酸衍生物的合成方法，以解决上述问题。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法，以甘氨酸衍生物为原料，与金属铜盐和手性膦配体共同反应形成铜复合物，再与脂肪酸NHPI酯、碱和溶剂在可见光照射下反应，得到手性α-非天然氨基酸衍生物。

为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物的结构式为：，式中R¹为AQ或MQ，结构式如下：，R²选自烷氧基、烷氨基、氨基酸氨基或多肽氨基。

为了进一步实现本发明，该合成方法包括如下步骤：