[发明专利]一种商业化丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种商业化丙酸‑聚乙二醇‑丙酸叔丁酯的合成方法，该方法以不同聚合度的甘醇聚合物为原料，与丙烯酸叔丁酯进行迈克加成反应生成双丙烯酸叔丁酯聚乙二醇后，在酸性条件下通过水解反应，再与叔丁醇进行酯化反应，完成了多种商业化丙酸‑聚乙二醇‑丙酸叔丁酯的合成。本发明整个合成路线绿色环保、经济高效，易于操作，制备的丙酸‑聚乙二醇‑丙酸叔丁酯稳定易于储存，可以实现公斤级别制备，大大节省了这些商业化丙酸‑聚乙二醇‑丙酸叔丁酯的合成成本，实现了商业化制备。

技术领域

本发明属于聚乙二醇衍生物的合成技术领域，具体涉及一种商业化丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯是很多药物制备的必要原料或关键中间体。如丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯可用作CDK2/5降解物嘧啶苯甲酰胺杂环化合物的制备，用于开发抗癌疗法。再如雷帕霉素类似物mTORinhibitors的制备，用于开发抗癌疗法，控制帽依赖的mRNA翻译水平，而丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯是其合成的重要中间体。丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯也可为制备针对BRAF突变体V600E的 PROTAC这项工作提供一个概念的证明，以替代传统的化学抑制治疗抑制致癌的 BRAF。丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯还用作mTOR抑制剂C26链雷帕霉素类似物的制备，制备1,3-双取代尿素作为双功能化合物MALT1降解物用于治疗血液病癌症。目前为止，丙酸-二聚乙二醇-丙酸叔丁酯在CCK2R-drug轭合物，新型药物偶联物的开发上也充分发挥其特效，将治疗药物递送到与癌细胞相关的分子靶点上，继续引起人们的极大兴趣，药物的靶向传递一直是人们关注的焦点，特别是在癌症治疗领域。因此丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯起着至关重要的作用。

丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯作为一种极具科研价值和实用价值的化合物，在对其结构和应用性多年研究探索中，已经有很多种类，目前具有商业价值的化合物如下：

上述商业化丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯化合物目前均为国外进口，国内无生产，价格昂贵，不能满足大量工业化需求，且需要较长货期。现有文献公开的关于丙酸 -聚乙二醇-丙酸叔丁酯化合物的合成资料少，对原料的消耗大，合成产率低，环境污染严重等因素，使其在价格上非常昂贵。因此，开发和优化商业化丙酸-聚乙二醇 -丙酸叔丁酯化合物合成路线是一件非常有意义的工作。

发明内容

针对现有丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯存在的问题，本发明提供了一种成本低廉、路线简单、收率和纯度符合商业化的丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯合成方法。

针对上述目的，本发明采用的技术方案是：

1、将式1化合物加入有机溶剂中，在搅拌条件下逐滴加入丙烯酸叔丁酯，搅拌均匀后，加入苄基三甲基氢氧化铵，常压条件下逐渐升温至50～60℃，充分搅拌 3～5天，分离纯化，得到式2化合物。

2、将式2化合物加入盐酸中，并加热到50～60℃，充分搅拌1～2天，分离纯化，得到式3化合物。

3、将式3化合物与叔丁醇混合后，加入浓硫酸，并加热到50～60℃，充分搅拌1～2天，分离纯化，得到式4化合物，即目标化合物丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯。具体合成路线如下：

上述式1至式4化合物的结构式中，n代表0～5的整数。

上述步骤1中，优选所述式1化合物与丙烯酸叔丁酯摩尔比为0.4～0.8，与苄基三甲基氢氧化铵的摩尔比为10～12。

上述步骤1中，所述有机溶剂为四氢呋喃、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等中任意一种。

上述步骤2中，优选所述盐酸中HCl的浓度为3～12mol/L，HCl与式2化合物的摩尔比为1.0～1.2。