[发明专利]一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法。该软胶囊是由内容物和胶囊壳组成，所述内容物包含醋酸阿比特龙、辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和丁基羟基茴香醚；所述胶囊壳由软胶囊材质组成，其组成包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。本发明所提供的醋酸阿比特龙软胶囊空腹口服后，与原研药Zytiga(规格250mg)相比，在消化道上无需经过原研药Zytiga的溶出步骤，口服生物利用度提高至12.5倍，个体间变异性低，且消除了原研药Zytiga餐后给药出现的阿比特龙暴露量明显升高的现象。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙软胶囊及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末。醋酸阿比特龙是阿比特龙前体药物，一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)的选择性不可逆抑制剂。该酶可在睾丸和肾上腺组织中表达并通过17α羟化作用和C17,20键的裂解分别催化孕烯诺龙和孕酮向睾酮前体、DHEA和雄烯二酮的转化。阿比特龙可以抑制CYP17的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。前列腺癌是一种雄激素依赖疾病，在控制前列腺癌的发展中睾酮的抑制是一个关键的药理工具。醋酸阿比特龙的化学结构如下式1所示：

醋酸阿比特龙作为一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数为5.12(LogP)，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水(0.01mg/ml)，且渗透压差，为BCS四类药物，口服吸收时的生物利用率极低。

原研药Zytiga醋酸阿比特龙片剂(规格250mg)由比利时Janssen-CilagInternational N.V.开发，非活性成分包括：胶体二氧化钛、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。在美国被批准与与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。原研药Zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，每天给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。

原研药Zytiga的处方信息说明，必须在空腹时服用，并且在服药之前至少2小时内和服药后至少1小时内不应摄入食物，说明食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。具体地，在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙Cmax和AUC_0-∞分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪膳食(57％脂肪、825卡路里)一起给予时，阿比特龙Cmax和AUC_0-∞分别增加约17倍和10倍。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透压差的特性给制剂开发带来了严重困扰。

专利CN106687112A提供了一种改良型醋酸阿比特龙制剂，通过控制原料药醋酸阿比特龙的粒径，使得一种阿比特龙的单位剂型，其中500mg剂量的单位剂型与1000mg剂量Zytiga在空腹状态的健康男性受试者中生物等效、生物利用度提高1倍。虽然该制剂剂量缩减500mg，但仅将醋酸阿比特龙进行粉碎，控制粒径在较小范围，以利于溶出和吸收，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，口服生物利用度仍然很低，且粉碎后导致醋酸阿比特龙比表面积过大，增大了醋酸阿比特龙氧化的风险。

专利CN102961358B涉及一种醋酸阿比特龙液体胶囊，包括胶囊壳和内容物，其特征在于：所述内容物由醋酸阿比特龙、溶剂、单脂肪酸甘油酯和抗氧剂组成：所述溶剂选自：甘油脂肪酸双酯、甘油脂肪酸三酯、1，2-丙二醇和它们的混合物。但该液体胶囊内容物中含有丙二醇在储存过程中可以从内容物中挥发，致使内容物中丙二醇含量会严重降低，导致阿比特龙析出，可能产生重大的质量问题。