[发明专利]靶向造影剂、产品、制备方法及应用

说明书

本发明公开了靶向造影剂，其特征在于，具有如下结构：其中，R₃为荧光基团；R₄为荧光淬灭基团；Y₁和Y₂为三取代基团；L₁、L₄、L₅为二取代基团，并且L₄或L₅包括二肽‑Gly‑Pro‑或二肽‑Gly‑Arg‑。通过对多种肿瘤的高效响应，增强了响应的范围，满足实体识别和边界识别要求。

技术领域

本发明是关于辅助诊疗技术，特别是关于一种靶向造影剂。

背景技术

癌症是全球第二大死因，全球约六分之一的死亡由癌症引起。对于大多数恶性肿瘤患者来说手术是有效的首选治疗方法。研究表明，在对肿瘤进行更彻底切除的同时对周围健康组织尽可能多地加以保护，对于患者的预后至关重要，例如，显微镜下根治性切除的前列腺癌患者(R0，20.3个月)的平均存活时间是姑息性切除患者(R1，10.3个月)的两倍(Garcea,G.,Dennison,A.,Pattenden,C.,Neal,C.,Sutton,C.,Berry,D.(2008).SurvivalFollowing Curative Resection for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.ASystematic Review ofthe Literature.JOP:Journal ofthe pancreas.9.99-132.)。完整切除需要在术中对肿瘤边缘和残留病变进行有效的检测。在大多数手术情况下，外科医生只能依靠视觉和触感反馈来区分肿瘤与周边正常组织之间的细微差别，而微创手术又限制了医生的视觉和触感，给手术带来挑战。这些原因造成实体瘤手术治疗的临床效果在过去十几年没有发生显著的改进。在对美国国家癌症数据库(NCDB)中2008-2012年6,495,889例包括乳腺癌、结直肠癌等十种实体瘤手术治疗的分析中，发现阳性切除边缘的发生率为8.85％，在卵巢癌和前列腺癌中更分别高达35.00％和21.03％。阳性切除边缘通常需要额外的辅助治疗，大幅度增加患者和医疗系统的负担。(Orosco,R.K.,Tapia,V.J.,Califano,J.A.,Clary,B.,Cohen,E.E.W.,Kane,C.,…Nguyen,Q.T.(2018).Positive SurgicalMargins in the 10Most Common Solid Cancers.Scientific Reports,8(1).doi:10.1038/s41598-018-23403-5)。MRI、CT和PET-CT等分子影像虽然已经广泛应用于癌症早期检测以及原位、区域性和远端复发监测，但它们无法在术中提供实时准确的影像学指导。快速冷冻病理是术中即时诊断的主要手段，可将诊断时间缩短至30min，但仍有取样代表性差、准确度偏低、时间过长的缺陷。

荧光影像设备易于在手术室内安装。荧光分子从受激到可视只需几毫秒，可以用于肿瘤组织的体内实时成像。与可见光相比，近红外光(700-900nm)能够穿透更深的生物组织、减小组织的光学吸收散射和自发荧光，从而增强信噪比。近红外荧光成像系统可以把荧光信号与普通的RGB彩色视频合并在一起，帮助医生获取解剖定位。因此荧光影像在手术导航中有着巨大的发展潜力。荧光造影剂在荧光影像的发展过程中起了至关重要的作用。近红外荧光造影剂吲哚菁绿(ICG)1959年获得FDA批准，常规用于血管灌注造影成像，评估心脏和肝脏功能，在腹腔镜和机器人手术中，ICG由于敏感度高、可以弥补触感缺失，而在前哨淋巴结定位和肝肿瘤成像等方面得到广泛的应用。2017年，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-ALA)作为荧光造影剂获得FDA批准用于高级神经胶质瘤(HGG)的手术治疗，这一批准是在5-ALA在欧洲获批使用十年之后，基于多中心3期临床试验的结果作出的。5-ALA可以辅助恶性组织可视化，帮助医生更彻底地切除肿瘤，改善患者的预后。它的获批标志着：(1)术中对肿瘤组织和切除边缘的实时检测正在得到重视；(2)监管机构已经把用于手术导航的荧光造影剂与治疗药物加以区别对待，并着手制定合理的标准推动荧光造影剂的审批。5-ALA的获批是一个重要的里程碑，为荧光造影剂的发展创造了有利条件。