[发明专利]一种环己烷甲酰胺的新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了(cis)‑N‑((S)‑1‑(6‑(4‑氟‑1H‑吡唑‑1‑基)吡啶‑3‑基)乙基)‑1‑甲氧基‑4‑(4‑甲基‑6‑((5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基)嘧啶‑2‑基)环己烷甲酰胺(式(I)化合物)的新晶型及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及(cis)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的新晶型及其制备方法。

背景技术

RET(Rearranged during transfection)是一种较为罕见的原癌基因，它位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。该受体跨越细胞膜两侧，通过形成蛋白复合体完成信号传导。RET蛋白在肾、肠胃系统的发育方面起着重要作用。在多种癌症中，RET基因改变会导致激酶激活，从而驱动肿瘤的形成和生长。起初，经研究发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关；近年来研究表明，在最致命的癌种之一—非小细胞肺癌(NSCLC)患者中也发现了该基因的改变。目前，全球并无任何可选择性靶向RET突变或融合的抗癌药物获批。虽然有几款已上市的多激酶抑制剂(MKIs)药物能够起到一定抑制作用，但它们靶向特异性不高，对RET活性的抑制效果有限，同时也可能因脱靶效应而产生毒副作用。以发生RET融合的NSCLC治疗为例，这些MKIs药物的客观缓解率(ORR)在28％～47％之间，且肿瘤很快会产生耐药突变。因此，对选择性靶向RET改变和预期耐药突变以提供持久临床益处的精准疗法存在着迫切的需求。

Pralsetinib(又名BLU667)是蓝图药物公司(Blueprint MedicinesCorporation)研发的口服、强效且对RET融合和突变(含耐药突变)具有高选择性的RET抑制剂，在靶向RET突变、融合及预期耐药机制方面显示出良好治疗前景。临床前研究显示，式(I)化合物对RET的选择性是大多数经检测激酶的100多倍，且对常见的RET融合、突变和预期的耐药突变也具有很强的活性，能够强有力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括对其他多激酶抑制剂(MKIs)产生耐药的肿瘤。2020年9月，该药物获美国FDA批准上市，商品名为Gavreo。Pralsetinib的化学名称为(cis)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺，其分子结构式如下所示：

专利WO2017079140报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。FDA报道Pralsetinib是一种BCS2化合物，具有低溶解性和高渗透性。在pH1.99至pH 7.64水性介质中的溶解度为0.880mg/mL至0.001mg/mL(pH1.99时溶解度为0.880mg/mL，pH7.64时为0.001mg/mL)。较低的溶解度会导致生物利用度低。对于药物研发来讲，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动相等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为提高生物利用度和制备稳定的、适于药用的剂型，需要提供溶解度大、稳定性高、易于制备的晶型。因此，亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到适合药物开发的晶型。

发明内容

本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III、晶型CM-IV、晶型CM-V、晶型CM-VI、晶型CM-VI、晶型CM-VII和/或晶型CM-VIII。

优选地，所述晶型选自下组：晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III；