[发明专利]一种硫酸头孢匹罗的合成方法

说明书

本发明公开了一种硫酸头孢匹罗的合成方法，涉及生物医药合成技术领域，通过7‑ACA与六甲基二硅烷胺、三甲基碘硅烷作用，得到保护氨基和羧基的7‑ACA，然后与三甲基碘硅烷和2,3‑环戊烯并吡啶作用，一锅法合成7‑ACP中间体，7‑ACP中间产物再和AE活性酯反应，通过酰化和成盐反应得到硫酸头孢匹罗，再进行溶解、析晶、养晶，最终得到硫酸头孢匹罗晶体。如此设置，通过本方案可以制备硫酸头孢匹罗晶体，且结晶性能好、纯度高、无杂色；在一锅法合成7‑ACP中间产物的过程中以及酰化反应过程中均采用了微波法，微波的使用能够极大地加快有机合成反应速率，提高产物的收率和纯度，节省了很多繁琐的步骤，大大缩短了反应时间。

技术领域

本发明涉及生物医药制备技术领域，更具体地说，涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。

背景技术

头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，广泛应用于临床抗感染中。由于头孢匹罗从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存，因此头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。

目前，硫酸头孢匹罗在临床上主要作为静脉注射剂使用，其通过阻碍细胞壁合成而起到抗菌的作用，另外硫酸头孢匹罗对产生β-内酰胺酶的细胞也具有很强的抗菌作用。硫酸头孢匹罗主要以针剂的形式出现，很少制备成粉剂或片剂等，导致硫酸头孢匹罗的使用场景受到很大的局限性。而且，现有技术中，硫酸头孢匹罗在制备时，其反应条件较为苛刻，需要控制好加热温度、搅拌和反应时间等，且搅拌和反应时间均较长，操作过程很繁琐，限制了其规模生产的效率。

因此，如何解决现有技术中硫酸头孢匹罗制备过程繁琐、制备条件苛刻的问题，成为本领域技术人员所要解决的重要技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法，现有技术中硫酸头孢匹罗制备过程繁琐、制备条件苛刻的问题。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。

为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种硫酸头孢匹罗的合成方法，包括以下步骤：

a.将7-ACA(7-氨基头孢烷酸)溶解在二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，加入六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷混合均匀，室温条件下加入2，3-环戊烯并吡啶，将混合物置于400W微波条件下反应2～4分钟，得到7-ACP中间产物；

b.7-ACP中间产物和AE活性酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液中，加入碱液使混合液呈碱性，并在600W微波条件下发生酰化反应，反应时间为1～2分钟，得到头孢匹罗溶液，再向头孢匹罗溶液中加入硫酸，在酸性条件下发生成盐反应，过滤、洗涤、烘干得到硫酸头孢匹罗；

c.将硫酸头孢匹罗溶解在丙酮中，在酸性条件下向混合液中加入活性炭，脱色处理15～30分钟，脱色完成后过滤取滤液，将滤液升温至15～18℃，加入硫酸溶液，直到混合液出现浑浊，养晶1.5～2.5h，再向混合液中加入丙酮，养晶0.5～1.5h，然后经抽滤得到晶体；

d.将所得晶体用丙酮进行多次过滤洗涤，经真空干燥后得到硫酸头孢匹罗晶体。

优选地，步骤a中7-ACA、六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷的物质的量之比为1:2～5:4～8，7-ACA和2,3-环戊烯并吡啶的物质的量之比为1:1～2。

优选地，步骤b中AE活性酯的加入量为7-ACA的物质的量的1～ 1.2倍。

优选地，步骤b中，通过氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种将混合液的pH值调节为7.0～9.0。

优选地，步骤b中，向头孢匹罗溶液中加入硫酸，以使混合液的 pH＝1.5。

优选地，步骤c中，将硫酸头孢匹罗溶解在丙酮中，并向其中加入亚硫酸溶液，以将混合液的pH值调节至4.4～4.0。