[发明专利]Tioxazafen和阿塔鲁伦中间体的电化学制备方法

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示3‑苯基‑5‑芳基‑1,2,4‑噁二唑电氧化制备方法，其制备反应如下：其中，R选自：氢、4‑氟、4‑氯、2‑溴、4‑叔丁基、3‑甲基或3,4‑二甲基；Ar选自：苯基、2‑噻吩基、2‑氟苯基、4‑氯苯基、2‑溴苯基、4‑氟苯基或4‑甲苯基。电氧化制备方法是在非隔膜式电解槽中，以(Z)‑N'‑羟基‑N‑(芳甲基)苯甲脒、有机溶剂、碱和电解质为电解液，在一定温度下，恒电压电解一定的时间，电氧化反应得到3‑苯基‑5‑芳基‑1,2,4‑噁二唑(Ⅰ)。本发明的电氧化制备方法可用于制备Tioxazafen和阿塔鲁伦。

技术领域

本发明涉及杀线虫剂Tioxazafen和治疗杜氏肌营养不良症(DMD)药物Ataluren(阿塔鲁伦) 中间体的电氧化制备方法，具体是(Z)-N'-羟基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲脒经电氧化制备 Tioxazafen和(Z)-N-(2-氟苄基)-N'-羟基-3-甲基苯甲脒经电氧化制备5-(2-氟苯基)-3-(3-甲苯 基)-1,2,4-噁二唑。

背景技术

Tioxazafen[Ⅰa,化学名称为：3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑]是由孟山都公司合成的二 唑类的杀线虫剂。2013年，孟山都开发了Tioxazafen。2015年，孟山都申请了Tioxazafen在 北美自由贸易区(NAFTA)的联合评审。2017年5月1日，美国环保署(EPA)批准登记了82.5％ Tioxazafen原药和45.9％(或541g/L)Tioxazafen悬浮剂。作为新有效成分，其10年期的登记 资料保护权将终止于2027年4月30日。EPA批准登记的Tioxazafen悬浮剂(NemaStrike)，用 于玉米、大豆和棉花等三大作物，基于EPA登记，NemaStrike现已获得美国45个州登记， 于2018年种植季上市。

噻唑膦(Fosthiazate)和Fluensufone是具有噻唑环结构的杀线虫剂，分子中含有N、S、P、 F、Cl等元素，生产过程中废气和废水中含有有机硫和有机磷等化合物，对环境污染较大。 Imicyafos是硫代磷酸酯类杀线虫剂，分子结构中也具有N、S、P元素，在合成过程中需要用 到二丙基硫、三氯化磷等化合物，对环境影响也较大。Tioxazafen的分子结构中不含P元素， 合成过程中无需用到气味大、污染严重的原料，能达到清洁生产的效果，在不久的将来，杀 线虫剂Tioxazafen必定能够代替噻唑膦、Imicyafos、Fluensufone成为杀线虫的主要品种。

作为一种新型、广谱、内吸性种子处理非熏蒸性杀线虫剂，Tioxazafen具有全新的作用 机制，它能够通过影响线虫核糖体的活性，导致靶标线虫体内基因发生突变，从而发挥药效。 Tioxazafen具有很好的选择性，只对为害寄生线虫有影响，对非靶标线虫无害。由于Tioxazafen 悬浮剂在植物根部滞留时间较长，能够提供75天的持效期，因而能够有效防控两代线虫。 Tioxazafen还能够增强作物根系的活力，因而能够显著提高作物产量[张明明.新型杀虫、杀螨 剂与植物生长调节剂的设计、合成.及生物活性研究.青岛科技大学博士论文，2019]。

Tioxazafen(Ⅰa)的合成方法：刘安昌等[新型杀线虫剂Tioxazafen的合成.农药，2014， 53(8)：561-563]报导了以2-噻吩甲酰氯和N-羟基苯甲脒为原料，乙酸丁酯为溶剂，氢氧化钠， 在室温下搅拌2h，然后升温回流继续反应4h得Tioxazafen，收率86.3％。其中，合成N-羟 基苯甲脒的收率82.9％，合成2-噻吩甲酰氯的收率88.5％。该工艺使用了较大毒性的苯甲腈 和具有强刺激性气味的二氯亚砜，污染环境且危害实验人员安全。

Dahlb等[WO2006114400，2006年]描述了以2-噻吩甲酰氯和N-羟基苯甲脒为原料，以吡 啶为溶剂，回流下合成TioxazafenⅠa。该方法使用气味较强的吡啶为溶剂，严重污染环境。