[发明专利]1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物及其用途

说明书

本发明提供了一种1‑苯基‑3‑(4‑(嘧啶‑5‑基氨基)苯基)丙‑2‑烯‑1‑酮类化合物或其药学上可接受的盐具有化学式(I)的化合物其中R1、R2、R3和R4分别为氢或羟基，R5和R6为含有C1‑16烷基或C2‑16烯基。本发明的化合物对Aβ蛋白的聚集具有很好的抑制效果，通过抑制Aβ蛋白的聚集保护神经细胞活性，通过抑制细胞脂质过氧化水平，抑制细胞铁死亡。有希望进一步开发用于治疗阿尔茨海默症等，或是作为铁死亡抑制剂治疗与细胞铁死亡相关的疾病。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地说，涉及一种1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物、制备方法及其用途。

背景技术

阿尔兹海默症是在1907年由Alois Alzheimer首先提出的一种慢性，进行性和不可逆的神经退行性疾病。尽管100多年来对AD的药物研发付出了巨大的努力，人们仍无法治愈这种致命疾病。AD的特征是导致不可逆转的记忆力减退，语言障碍，严重的行为异常和学习障碍。迄今为止，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗AD药物有三种乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰他敏和一种NMDA受体(NMDAR)拮抗剂美金刚。此外，2019年11月，中国国家药品监督管理局批准了上海绿谷药业有限公司研发的治疗AD的新药低聚果糖酸钠(GV-971)。用于改善轻度至中度AD患者的认知功能障碍。散发性AD的发病机制仍不清楚，其发病机制至今仍未阐明。Aβ蛋白聚集形成的淀粉样斑块是AD早期最主要的病理特征，β-淀粉样蛋白在脑内的聚集会产生神经毒性造成神经细胞的死亡并推进AD疾病的恶化，β-淀粉样蛋白假说是目前AD药物研发的主流治疗靶点，因此确定Aβ蛋白聚集抑制为设计药物的核心靶点。

最新研究表明，AD与铁死亡密切相关。铁死亡是12年新发现的由谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)控制的细胞内微环境的氧化扰动引起的一种调节性细胞死亡，可被铁螯合物和亲脂性抗氧化剂抑制。铁死亡的特点是铁失调和脂质过氧化物积累和活性氧(ROS)的增多，这也是AD的病理特征。多个AD临床研究药物如自由基捕获抗氧化剂生育酚和铁螯合剂DFO被证实是铁死亡抑制剂。因此，抑制铁死亡已经成为治疗AD的新靶点。针对细胞内ROS介导的氧化损伤的神经保护策略将是治疗AD一种有意义方式。因此，我们选择抑制氧化损伤导致的细胞铁死亡和Aβ蛋白聚集作为药物设计和筛选的靶点。

发明内容

为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物、制备方法及其用途，对Aβ蛋白的聚集和细胞铁死亡具有很好的抑制效果，用于治疗阿尔茨海默症和与细胞铁死亡相关的疾病。

本发明提供以下技术方案：

一种1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有化学式(I)的化合物，

其中，R1、R2、R3和R4分别为氢或羟基，R5和R6分别为C_1-16烷基或C_2-16烯基。

进一步地，当R1为氢、R2为羟基、R3为氢、R4为氢，R5为甲基，R6为甲基，该化合物是(E)-3-(4-((2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)氨基)苯基)-1-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。

进一步地，当R1为氢、R2为羟基、R3为氢、R4为羟基，R5为甲基，R6为甲基，该化合物是(E)-3-(4-((2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)氨基)苯基)-1-(3,5-二羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。

进一步地，当R1为羟基、R2为羟基、R3为羟基、R4为氢，R5为甲基，R6为甲基，该化合物是(E)-3-(4-((2-(二甲氨基)嘧啶-5-基)氨基)苯基)-1-(2,3,4-三羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。

进一步地，在制备用于预防和治疗阿尔茨海默病药物中的应用。