[发明专利]瑞卢戈利中间体、其制备方法及瑞卢戈利的制备方法

说明书

本发明公开了瑞卢戈利中间体、其制备方法及瑞卢戈利的制备方法。本发明公开了化合物I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物H与二甲胺进行亲核取代反应，得到所述的化合物I；其中，X为氯、溴或碘；R为氨基保护基。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种瑞卢戈利中间体、其制备方法及瑞卢戈利的制备方法。

背景技术

瑞卢戈利(Relugolix)，是Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂。2018年在日本上市，用于治疗子宫肌瘤引起的出血和疼痛。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床III期研究，对比了Relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的II期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(PSA)。

瑞卢戈利的CAS号为737789-87-6，化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲。目前报道的合成方法有很多，例如专利CN104703992报道的合成路线如下：

该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反应，对设备的要求较高。因此，开发出一种成本低、产率高、反应条件温和、设备要求低、产物纯度高的瑞卢戈利的制备方法具有非常大的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中瑞卢戈利的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、重金属元素超标、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的瑞卢戈利中间体、其制备方法及瑞卢戈利的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I，其结构如下所示：

其中，X为氯、溴或碘。

本发明还提供了所述的化合物I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物H与二甲胺进行亲核取代反应，得到所述的化合物I即可；其中，X为氯、溴或碘；R为氨基保护基；

制备化合物I的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：

所述的氨基保护基优选叔丁氧羰基(Boc)。

制备化合物I的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。

制备化合物I的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物H的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g。