[发明专利]（E）-4-芳基-2,2-二氟-3-丁烯酸类衍生物的制备方法

说明书

本发明公开一种（E）‑4‑芳基‑2，2‑二氟‑3‑丁烯酸类衍生物的制备方法，属于医药中间体及有机合成技术领域，本发明以（E）‑1‑芳基‑2‑溴乙烯、2，2‑二氟‑2‑溴乙酸类衍生物为原料，在铁/钯共催化剂的协同催化下发生还原偶联反应，生成（E）‑4‑芳基‑2，2‑二氟‑3‑丁烯酸类衍生物；本发明所合成的（E）‑4‑芳基‑2，2‑二氟‑3‑丁烯酸类衍生物含有偕二氟烯丙基结构单元，可作为潜在的候选药物，亦可为引入偕二氟烯丙基提供一种全新的方式。

技术领域

本发明涉及一种（E）-4-芳基-2，2-二氟-3-丁烯酸类衍生物的制备方法，属于医药中间体及有机合成技术领域。

背景技术

偕二氟烯丙基结构单元普遍存在于生物活性分子中，氟的特殊性质赋予了它们某些药物的特性，包括增强亲脂性和代谢稳定性等，使其能够成为潜在的候选药物（Hagmann,W. K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4359.）。过渡金属催化的偶联反应是构建碳碳键最有效的方法之一，能够被广泛的应用于复杂药物和天然产物的合成（Nicolaou, K. C.,Bulger, P. G., Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442; Dounay, A.B., Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945; Graening, T., Schmalz, H.-G.Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2580; Nicolaou, K. C., Bulger, P. G., Sarlah,D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490; Magano, J., Dunetz, J. R. Chem. Rev.2011, 111, 2177.），目前构建偕二氟烯丙基化合物主要依赖这种方式，特别是过渡金属催化氧化还原中性的交叉偶联反应（Q.-Q. Min, Z. Yin, Z. Feng, W.-H. Guo, X. Zhang,J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230; Y.-T. He, Q. Wang, L.-H. Li, X.-Y. Liu,P.-F. Xu, Y.-M. Liang, Org. Lett. 2015, 17, 5188.）。

然而这些合成方法很大程度上存在一些缺点，例如需要敏感的有机金属试剂亦或是需要昂贵的过渡金属作为催化剂，相比之下还原偶联反应因其避免使用不稳定有机金属试剂而得到了迅速发展（Weix, D. J. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767.; Poremba, K.E.; Dibrell, S. E.; Reisman, S. E. ACS Catal. 2020, 10, 8237.; Liu, J.; Ye,Y.; Sessler, J. L.; Gong, H. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1833.），使用该方式构建偕二氟烯丙基化合物具有操作简单、步骤经济等特点，不过目前这种方法由于使用当量过渡金属Cu而存在一定的局限性。

发明内容

针对现有技术中合成偕二氟烯丙基化合物的问题，本发明提供了一种高效的（E）-4-芳基-2，2-二氟-3-丁烯酸类衍生物的制备方法，该方法使用贱金属作为催化剂合成偕二氟烯丙基化合物，本发明方法是将（E）-1-芳基-2-溴乙烯、2，2-二氟-2-溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂A、催化剂B、配体、添加剂加入溶剂中得到反应体系，在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h，然后加入2，2-二氟-2-溴乙酸类衍生物、还原剂，继续在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，再分离提纯即得（E）-4-芳基-2，2-二氟-3-丁烯酸类衍生物。