[发明专利]酰基间苯三酚低聚体其制备方法和应用

说明书

本发明属于植物化学和药物学技术领域，提供了酰基间苯三酚低聚体、含有酰基间苯三酚低聚体的药物组合物、酰基间苯三酚低聚体的制备方法及其应用。本发明酰基间苯三酚低聚体主要包括6种酰基间苯三酚三聚体和1种酰基间苯三酚二聚体偶联单萜，这类化合物对人源乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制活性，能够用于治疗阿尔茨海默病及其并发症。

技术领域

本发明属于植物化学和药物学技术领域，具体而言，本发明涉及酰基间苯三酚低聚体，含有酰基间苯三酚低聚体的药物组合物，酰基间苯三酚低聚体的制备方法，以及酰基间苯三酚低聚体在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)为大众所熟悉的非正式称呼为“老年痴呆”，是最为常见的大脑神经退行性疾病之一，主要临床特征是记忆力减退、进行性和不可逆转的认知障碍、语言退化和严重的行为异常等。2020年12月发表于《柳叶刀·公共卫生》的一项统计学研究(JIAL,DUY,CHU L,et al.Prevalence,risk factors,and managementof dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older inChina:a cross-sectional study[J].The Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671.)，该研究显示，我国老年人当中痴呆患者约1507万人，其中阿尔茨海默病患者983万人。在世界范围内，约有5000万阿尔茨海默病患者，且发病人数在不断增加，每20年翻一倍，预计到2050年将达到1.31亿人(Alzheimer’s Disease International.World Alzheimerreport 2015:the global impact of dementia,https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015)。

阿尔茨海默病发病机制较为复杂，有多种假说机制，而大量临床研究也主要依赖于不同的假说去寻找治疗或者缓解疾病的方案。目前，国内外用于治疗AD的药物主要是能够促进和维持残存的胆碱能神经元功能的人源乙酰胆碱酯酶抑制剂(hAChEIs)，包括多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)等，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂盐酸美金刚(memantinehydrochloride)。近年来上市的药物，比如2021年6月FDA批准了渤健(Biogen)生产的阿杜卡奴单抗(Aducanumab)，其依赖于β淀粉样蛋白假说，以及2019年11月NMPA批准的低分子酸性寡糖化合物GV-971(九期一)，通过靶向脑—肠轴，重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化。尽管如此，目前的药物也都只能延缓疾病的进程无法治愈该疾病，且疗效存在争议。因此，寻求新型的高效的预防和治疗AD的药物仍然是亟待解决的问题。

近年来中医药防治AD的研究引起广泛关注，并有望为患者带来新的希望。因此，从药用植物(或中药)中发现乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂是研发抗AD药物的重要途经之一。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供新的天然产物即酰基间苯三酚低聚体，其是高效的新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，为研发治疗阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病药物提供合理、有效的新药分子和治疗方案。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

在第一方面，本发明提供了酰基间苯三酚低聚体，其具有以下结构式之一：