[发明专利]含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供了具有ATX抑制活性的式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，其中，所述固体形式包括晶型和/或无定形物。所述晶型包括两种非溶剂合物晶型：晶型A和晶型L；六种水合物晶型：晶型B(二水合物)、晶型D(三水合物)、晶型G(四水合物)、晶型H(一水合物)、晶型K(二水合物)和晶型M‑1(一水合物)；七种溶剂合物晶型：晶型C(半甲苯合物)、晶型E(一氯仿合物)、晶型N(一二氯甲烷合物)、晶型P(一异丙醇合物)晶型J‑1(半2‑甲基四氢呋喃合物)、晶型J‑2(一甲基异丁基酮合物)和晶型M‑2(一乙腈合物)。所述固体形式可用于治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病。

本申请要求享有申请人于2020年7月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010742864.6，发明名称为“含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途。

背景技术

自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2，其还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。因此，预期ATX抑制剂可用于治疗与LPA水平升高相关的疾病，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒、纤维化疾病，如特发性肺纤维化(IPF)。

申请号为202010074393.6的中国发明专利申请描述了具有ATX抑制活性的式(I)化合物。

式(I)化合物的化学命名为(R)-2-((1-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮。在该化合物具有良好生物活性的基础上，寻找并获得更稳定的固体形式，例如晶型和无定形物，对改进该化合物的成药性、引湿性、稳定性、储存或称量等具有重要意义。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式：

其中，所述固体形式包括晶型和/或无定形物。

根据本发明的实施方案，所述溶剂合物中的溶剂可以选自水和/或非水溶剂。所述非水溶剂包括但不限于乙醇、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、丙二醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮等。

根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物的固体形式可以包含或不包含吸附溶剂，例如包含或不包含结晶水。

本发明提供了式(I)化合物或其溶剂合物的晶型，包括：两种非溶剂合物晶型：晶型A和晶型L；六种水合物晶型：晶型B(二水合物)、晶型D(三水合物)、晶型G(四水合物)、晶型H(一水合物)、晶型K(二水合物)和晶型M-1(一水合物)；七种有机溶剂合物晶型：晶型C(半甲苯合物)、晶型E(一氯仿合物)、晶型N(一二氯甲烷合物)、晶型P(一异丙醇合物)、晶型J-1(半2-甲基四氢呋喃合物)、晶型J-2(一甲基异丁基酮合物)和晶型M-2(一乙腈合物)。

在本发明的上下文中，除非另有说明，X射线粉末衍射(XRPD)数据中2θ角度值的误差范围为±0.2°。