[发明专利]哌啶醇化合物的制备方法

说明书

公开了一种哌啶醇化合物的制备方法，该哌啶醇选自(R)‑1‑苄基‑3‑哌啶醇；以1‑苄基‑3‑哌啶酮为反应原料，使用LiAlH₄和手性配体形成的手性试剂作为还原剂，进行还原反应得到。该制备方法的主产物为(R)‑1‑苄基‑3‑哌啶醇，产率和主产物ee值更高。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域；具体地，涉及一种哌啶醇化合物的制备方法。

背景技术

1-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平(Benidipine)的关键中间体，后者可由其通过一步酯化反应得到。贝尼地平具有降低血压、抗心绞痛、保护肾脏的功效，此外，贝尼地平对骨骼代谢也具有一定影响。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗药物，作用效果强于硝苯地平、氨氯地平，对血管具有良好的保护功能。在合成过程中，所使用的中间体1-苄基-3-哌啶醇为(R)-1-苄基-3-哌啶醇。

在1-苄基-3-哌啶醇的合成路径中，有一条工艺路线为：以3-羟基吡啶为原料，先通过季铵化反应得到3-羟基吡啶季铵盐；后者进一步还原得到1-苄基-3-哌啶醇。然而，该合成工艺的立体选择性不高，产物实际上是(R)-1-苄基-3-哌啶醇和(S)-1-苄基-3-哌啶醇的外消旋混合物。

发明人发现，与其它几条合成路径类似，往往经由3-羟基吡啶或其衍生物还原的工艺路线，这种还原路线容易获得较高的收率，但是反应立体选择性均不高，不容易得到以(R)-1-苄基-3-哌啶醇作为主产物的反应产物，而且ee值不高。

因而，针对现有技术的种种缺陷，需要寻找一种哌啶醇化合物的制备方法。

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供一种哌啶醇化合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种哌啶醇化合物的制备方法，所述哌啶醇选自(R)-1-苄基-3-哌啶醇；其特征在于，以1-苄基-3-哌啶酮为反应原料，使用LiAlH₄和手性配体形成的手性试剂作为还原剂，进行还原反应得到。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述手性配体为手性氨基醇。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述手性配体选自(1R,2R)-2-(二甲氨基)环己醇。

根据本发明所述的制备方法，其中，LiAlH₄与所述手性配体的摩尔比为1：(1.6-2.4)。

优选地，LiAlH₄与所述手性配体的摩尔比为1：(1.8-2.2)。

根据本发明所述的制备方法，其中，LiAlH₄与1-苄基-3-哌啶酮的摩尔比为1：(0.75-0.9)。

优选地，LiAlH₄与所述手性配体的摩尔比为1：(0.8-0.85)。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述还原反应的反应温度为0-20℃；反应时间为6-72h。

优选地，所述还原反应的反应温度为0-10℃；反应时间为18-48h。

根据本发明所述的制备方法，其中，反应完毕加入稀盐酸溶液静置。

根据本发明所述的制备方法，进一步包括乙酸乙酯萃取、无水Na₂SO₄干燥和蒸出溶剂的步骤。

根据本发明所述的制备方法，进一步包括使用硅胶G薄层层析板分离粗产物的步骤。

根据本发明所述的制备方法，其中，展开剂为体积比(2-4):1的正己烷/乙酸乙酯混合溶剂。

优选地，展开剂为体积比3:1的正己烷/乙酸乙酯混合溶剂。