[发明专利]一种氨磺必利的制备方法

说明书

本发明公开了一种氨磺必利的制备方法，包括以下步骤：4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙基磺酰基苯甲酸甲酯和N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯在70～90℃下进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇；当甲醇不再蒸馏出来时，停止反应，进行减压蒸馏，得到氨磺必利粗品，进行重结晶，得到氨磺必利。该制备方法生产成本低，工艺简单，制备过程中不生产废水，对环境友好。应用本发明的制备方法来生产氨磺必利，副反应少，杂质量少，产品收率高，摩尔收率达到95％以上，所得的氨磺必利的纯度高。

技术领域

本发明涉及化学化工类原料药合成制备领域，具体涉及一种氨磺必利的制备方法。

背景技术

氨磺必利片用于治疗以阳性症状(例如谵妄幻觉认知障碍)和/或阴性症状 (例如反应迟缓情感淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为特征的精神分裂症。其化学名称为：4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酰胺。具体结构式为：

中国专利CN103819383A公开了一种氨磺必利的合成方法包括：步骤a：将 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(阿米酸)与低级醇，在二氯亚砜催化下酯化得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸酯(A-4)；步骤b：将步骤a所得的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸酯(A-4)与N-乙基-2-氨甲基吡咯缩合得到氨磺必利。该专利用昂贵的阿米酸为原料，先和醇类用腐蚀性的氯化亚砜催化得到酯。再用异丙醇或者乙腈做溶剂得到氨磺必利。该专利生产氨磺必利成本高，氯化亚砜对环境容易造成污染，且生产条件恶劣。

中国专利CN112624951A涉及一种氨磺必利的制备方法，它包括以下步骤：在有机碱作为催化剂的条件下，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4), 和N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和溶剂在50～100℃的条件下进行缩合反应，待反应结束后，浓缩反应液以除去溶剂，过滤，干燥，即得氨磺必利；其中，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。溶剂为常用可回收溶剂，收率达到90％以上，其纯度可达到99.7％，单杂均小于0.1％，达到药用制剂要求，适合工业化生产。由于使用了强碱醇钠，醇钾等作为催化剂，反应后需要中和处理；该专利还使用了溶剂，需要回收，工艺复杂，工业生产不易操作，且需要废水处理，成本高。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨磺必利的制备方法，无需加入催化剂和溶剂，生产成本低，工艺简单，既减少了成本，无需中和萃取步骤，还提高了产量，以及制备过程中不产生废水，对环境友好。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种氨磺必利的制备方法，包括以下步骤：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2-氨甲基吡咯在70～90℃下进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇；当甲醇不再蒸馏出来时，停止反应，进行减压蒸馏，得到氨磺必利粗品，进行重结晶，得到氨磺必利；

具体的合成路线如下：

进一步，所述减压蒸馏的温度为60～70℃。

再进一步，所述减压蒸馏在3～5mmHg压力下进行。

进一步，所述重结晶的步骤为：在所述氨磺必利粗品中加入丙酮，制成饱和溶液后，冷却结晶，抽滤，得到固体，用水洗涤干净，干燥，得到氨磺必利。其中，所述冷却结晶的温度为10～20℃。所述干燥的温度为50～60℃。

进一步，所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和所述N-乙基-2- 氨甲基吡咯的质量比为1：4～5。