[发明专利]含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途

说明书

本发明提供了具有ATX抑制活性的式(I)化合物的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，以及盐的固体形式，如晶型。本发明的式(I)化合物的盐及其晶型具有良好的溶解度、稳定性和引湿性，更适合药用；并且，其制备方法简便易行，适于规模化生产。

本申请要求享有申请人于2020年7月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010727300.5，发明名称为“含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途。

背景技术

自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2。ATX还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。现已发现，ATX抑制剂可用于治疗与LPA水平升高相关的疾病，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒、纤维化疾病，如特发性肺纤维化(IPF)。

申请号为202010074393.6的中国发明专利申请描述了具有ATX抑制活性的式(I)化合物：

式(I)化合物的化学命名为(R)-2-((1-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮。在该化合物具有良好生物活性的基础上，有必要开发适宜的盐型及其固体形式，从而获得改善的成药性或其他特性。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供式(I)化合物的盐或其盐的固体形式：

其中，所述的盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述固体形式可以为晶型或无定形物。

根据本发明的实施方案，所述无机酸盐为式(I)化合物与无机酸形成的盐。优选地，所述无机酸选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸。

根据本发明的实施方案，所述无机酸盐包括但不限于选自下列式(I)化合物的盐的一种或多种：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等。

根据本发明的实施方案，所述有机酸盐为式(I)化合物与有机酸形成的盐。优选地，所述有机酸选自下列中的一种或多种：天门冬氨酸、马来酸、谷氨酸、黏酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、烟酸。

根据本发明的实施方案，所述有机酸盐包括但不限于选自下列式(I)化合物的盐的一种或多种：天门冬氨酸盐、马来酸盐、谷氨酸盐、黏酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、月桂酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐等。

根据本发明示例性的实施方案，所述的盐选自式(I)化合物的盐酸盐、富马酸盐或苯磺酸盐。

根据本发明的实施方案，所述的盐中，式(I)化合物与成盐的酸(如无机酸或有机酸)的摩尔比可以为1:(0.5-2)，例如为1:(0.5-1)。