[发明专利]一种以芳基肼盐酸盐为原料制备芳基磺酰氟的方法

说明书

本发明涉及一种以芳基肼盐酸盐为原料制备芳基磺酰氟的方法，该方法通过“自由基二氧化硫插入氟化”的策略，以芳基肼盐酸盐为原料，在铜盐催化和碱促进条件下，加入二氧化硫源以及氟化试剂的方法合成芳基磺酰氟。与现有技术相比，本发明在氧化条件下合成芳基磺酰氟，实验中空气对反应的影响不明显；该反应合成方法简单，具有较好的选择性，优良的产率，反应条件较温和，反应时间短，对各种芳基肼盐酸盐底物具有普适性，该方法为芳基磺酰氟的合成提供了一种新思路。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种以芳基肼盐酸盐为原料制备芳基磺酰氟的方法。

背景技术

磺酰氟化合物可作为蛋白质不可逆共价抑制剂、对蛋白质选择性共价修饰、且可作为反应探针，在生物化学、药物化学等领域具有广泛的应用[J.Am.Chem.Soc.,2017,139,680；Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,957；RSC Med.Chem.,2020,11,10.]。随着磺酰氟化合物的应用越来越广泛，其制备方法也是层出不穷，尤其随着点击化学的新进展硫-氟交换法(SuFEx)的提出及广泛应用[Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,9430.]，磺酰氟化合物越来越受到关注。

传统的制备芳基磺酰氟化合物的方法大多是由芳基磺酰氯、磺酰肼、磺酸、磺酸盐、硫醇、硫醚以及芳基卤化物等转化而成[Eur.J.Org.Chem.,2018,2018,3648.]。

近年来文献中报道了乙烯基磺酰氟(ESF)参与对各种底物的磺酰氟化反应。Qin小组利用ESF的二聚化合成了一种新的高选择性的SuFEx点击化学中心的化合物——丁-3-烯-1,3-二磺酰二氟(BDF)，该化合物有三个活性位点，可选择性地参与带有脂肪族磺酰氟部分的四元、五元、六元环状磺酰胺[Chem.Commun.,2020,56,8075.]，该合成路线如下：

在2017年，有报道提出了“自由基二氧化硫插入氟化”策略，使用Ag(O₂CCF₂SO₂F)同时作为三氟甲基化试剂和二氧化硫源，实现了对非活化烯烃的三氟甲基化氟磺酰基化[Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,15432.]，该合成路线如下：

2020年，有报道了在还原条件下对芳基重氮盐的自由基二氧化硫插入氟化的氟磺酰基化反应[Org.Lett.,2020,22,2281；Chin.J.Chem.,2020,38,1107.]，该合成路线如下：

上述已报道的合成磺酰氟的方法大多是在还原条件下进行，并且反应易受空气中氧气的影响，需对反应体系进行除氧处理，反应条件苛刻，操作繁琐，难以应用于实际生产。因此，研究对氧气不敏感的合成磺酰氟化合物的方法具有重大意义。

发明内容

本发明旨在提供一种以芳基肼盐酸盐为原料制备芳基磺酰氟的方法，以解决现有技术中磺酰氟化合物合成过程中易受氧气影响以及操作繁琐等问题，提供了一种在温和条件下合成磺酰氟的新思路。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明提供了一种以芳基肼盐酸盐为原料制备芳基磺酰氟的方法，该方法具体包括以下步骤：

以芳基肼盐酸盐为原料，在铜盐催化和碱促进下，加入二氧化硫源和氟化试剂，在反应溶剂中反应，即得目的产物。

进一步的，所述的芳基肼盐酸盐是含吸电子取代基或推电子取代基的苯肼盐酸盐或杂环芳基肼盐酸盐。

进一步的，所述的铜盐为碱式碳酸铜、氢氧化铜、四氟硼酸四乙腈铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、氧化亚铜或醋酸铜中的任意一种，优选为碱式碳酸铜。