[发明专利]一种亚精胺的合成工艺及其中间体

说明书

本发明提出一种亚精胺(I)的合成工艺，该工艺以3‑邻苯二甲酰亚胺丙醛(V)和N‑叔丁氧羰基‑1,4‑丁二胺(IV)为原料，通过还原胺化反应得到中间体N‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑邻苯二甲酰亚胺丙基胺基)丁胺(III)，中间体(III)脱除保护基得到亚精胺三盐酸盐(II)，亚精胺三盐酸盐(II)可以通过游离，得到亚精胺(I)。本发明设计路线简洁高效，为化学合成亚精胺提供了新方法。

技术领域

本发明涉及药物及其中间体合成领域，具体涉及亚精胺及其中间体的的化学合成方法。

背景技术

亚精胺是一种多胺(Spermidine)，广泛存在于微生物、植物和动物体内，是一种重要的生理活性物质。亚精胺能够参与生物体内许多的生物学过程，具有延长动物寿命的功效，并抵消与年龄相关的疾病，如心血管疾病，神经退行性疾病和癌症等。2013年9月1日，德国和奥地利的科学家合作研究表示，亚精胺或可阻止老年痴呆症发病。

目前亚精胺的制备方法主要有三种途径：提取法、生物合成或酶催化合成法，如CN111996220A、CN111019960A，以及化学合成法。由于亚精胺在动植物或微生物体内含量低，提取效率往往比较低；生物合成法也面临酶制备复杂、产量低、提取困难等问题。如果能提供一条路线简洁，合成高效的化学合成法，将可以为亚精胺的合成提供新的方案。目前主要的化学合成法有以下几种：

Journal of medicinal chemistry,1964(7),710-716报道以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，通过Michael加成反应得到氰基中间体，再对氰基进行加氢还原得到亚精胺(I)。这种合成方法虽然只有两步反应，但是反应的转化率低，大量丁二胺残留难于去除去，得到亚精胺的品质不高，不利于工业化生产，反应式如下。

CN109096122B报道以3-氨基丙醇和丁内酯为原料，开环得到酰氨后，再用四氢锂铝还原，得到的双羟基化合物，再通过Boc保护氨基，Mitsunobu反应，将羟基用邻苯二甲酰亚胺基取代，最后脱保护得到亚精胺(I)。该方法路线较长，而且用到四氢锂铝及Mitsunobu反应等成本比较高的步骤，不适合工业化生产，反应式如下。

CN102659605B通过苯酚与氯甲酸苄酯制备的中间体与1,4-丁二胺反应，得到单保护的丁二胺，再和丙烯腈反应，然后氢化，脱保护得到亚精胺 (I)。该方法路线相对比较长，效率不高，反应式如下。

CN111302953A报道了以保护的氨基丁醇与单保护的丙二胺为原料，通过Mitsunobu反应对接，得到拼接中间体，最后脱除两个保护基得到亚精胺三盐酸盐(II)。该方法路线相对简洁，但Mitsunobu反应用到的三苯基膦难于去除，三废量较大，反应式如下。

发明内容

为了克服现有的亚精胺制备方法中存在的成本高、步骤冗长、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，本发明提出了一种亚精胺(I)的合成方法，该方法包含以下两个步骤：

a)3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(V)和N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺(IV)在合适的溶剂中，通过还原氨化反应得到中间体N-叔丁氧羰基-4-(3-邻苯二甲酰亚胺丙基胺基)丁胺(III)；

b)N-叔丁氧羰基-4-(3-邻苯二甲酰亚胺丙基胺基)丁胺(III)脱除保护基得到亚精胺(I)；

其中亚精胺(I)包含其可接受的盐。

较佳地，亚精胺(I)可接受的盐包括亚精胺三盐酸盐(II)。

较佳地，步骤a中还原胺化反应合适的反应溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。