[发明专利]铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法

说明书

本发明提供铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法，属于生物医药和肿瘤治疗技术领域。本发明创造性地构建了经顺铂Pt(Ⅳ)前药及cRGD修饰搭载多柔比星的GA/Fe纳米颗粒，通过组合DOX可以与Pt(II)协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时GA/Fe纳米颗粒在近红外光照的刺激下释放大量的Fe²⁺，诱导细胞内发生芬顿反应，进一步促使细胞发生铁死亡。实现纳米药物抗肿瘤效果的最大化，是靶向纳米药物治疗胶质瘤的新方法，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物医药和肿瘤治疗技术领域，具体涉及铂(Ⅳ)及cRGD修饰的 GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

胶质瘤被认为是最致命和最难治疗的癌症之一。胶质瘤可根据恶性程度分为4级(WHO I，II，III和VI)，最常见的胶质瘤是IV型胶质瘤，又称为胶质母细胞瘤(GBM)。目前，新诊断70岁以下胶质瘤患者的首选治疗方法是手术切除，术后结合放和化疗进行辅助治疗，但经过该标准治疗方案治疗的患者平均生存期仅为12-15个月。由于GBM生长部位在颅内，这严重限制了手术的切除范围，导致术后约90％的复发率。传统化学药物和靶向药物的作用机制主要是诱导肿瘤细胞凋亡，但由于GBM异质性的存在，单纯一种化疗药物或分子靶向药物的疗效不佳且容易产生耐药性。由于胶质瘤的异质性导致单一药物难以抑制胶质瘤的生长，探索多靶点、多药联合的胶质瘤综合治疗模式有望克服这一不利因素。

铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖型细胞程序性死亡，细胞内过量的铁离子会与细胞内过氧化氢(H₂O₂)反应产生羟基自由基(芬顿反应)，羟基自由基可以引起细胞内不饱和脂肪酸过氧化，导致的脂质过氧化物蓄积而引起细胞铁死亡，诱导肿瘤细胞铁死亡现已成为治疗恶性肿瘤的新靶点。然而，如何将铁死亡与其他治疗模式有机结合，实现抗肿瘤效果的最大化，成为本领域亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法。本发明创造性地构建了经顺铂Pt(IV) 前药及cRGD修饰搭载多柔比星的GA/Fe纳米颗粒，通过组合DOX可以与Pt (II)协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时GA/Fe纳米颗粒在近红外光照的刺激下释放大量的Fe²⁺，诱导细胞内发生芬顿反应，进一步促使细胞发生铁死亡。实现纳米药物抗肿瘤效果的最大化，是靶向纳米药物治疗胶质瘤的新方法。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种纳米颗粒，所述纳米颗粒为没食子酸/Fe纳米颗粒，且所述没食子酸/Fe纳米颗粒还修饰有顺铂、cRGD和多柔比星(DOX)。

其中，所述Fe为二价铁离子。

多柔比星的加载率不小于20％。

所述纳米颗粒其粒径不大于100nm。通常直径在100nm以内的纳米药物在胶质瘤的中期和晚期是能够顺利通过破损的血脑屏障和缺乏血脑屏障的肿瘤新生血管并在肿瘤部位富集，因此，本申请制备得到的纳米颗粒能够通过血液循环达到肿瘤部位。

本发明的第二个方面，提供上述纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括：

S1、制备DSPE-PEG(2000)Pt(IV)和DSPE-PEG(2000)-cRGD；

S2、制备GA/Fe纳米颗粒；

S3、将步骤S1制得的DSPE-PEG(2000)Pt(IV)和DSPE-PEG(2000)-cRGD 制成脂质体，将吸附有DOX的GA/Fe纳米颗粒加入所述脂质体中即得。