[发明专利]模拟药物体内溶出的溶出仪系统及检测药物溶出的方法

说明书

本发明公开了一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统。该系统包括有体液模拟装置、溶出装置以及变径式溶质粒径检测装置。变径式溶质粒径检测装置设置在溶出装置的内腔中，其包括固定孔盘和可变孔盘，通过控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小以契合药物溶质的粒径的实时变化。本发明通过变径式溶质粒径检测装置实时检测药物溶质的实时粒径变化情况，以准确反应药物在溶出介质中的溶出过程，通过绘制药物溶质的实时粒径变换曲线进而判断药物制剂的差异。

技术领域

本发明涉及药品溶出试验设备，具体涉及一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统及使用该溶出仪系统检测药物实时溶出的方法，属于药物溶出试验技术领域。

背景技术

口服固体制剂的体外溶出度研究不仅在其研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，而且是建立体内外相关性(IVIVC) 的基础。结合药物的生物药剂学分类系统，对于固体口服制剂而言，影响其吸收入血的主要限制因素为固体制剂的体内释放、药物的溶解度和在胃肠道的跨膜吸收速率等。其中，BCSⅡ类药物的体内溶出速率慢于跨膜吸收速率，导致体内吸收受限于药物的体内溶出过程，将药物制剂的体外溶出速率调整与体内溶出速率一致，即可建立 IVIVC。但是，BCSII类药物的溶出速率快于跨膜吸收速率，属于跨膜吸收限速类药物，在体外模拟跨膜难度较大的情况下，一般很难建立合适的IVIVC体外溶出方法。

药物溶出的过程一般是：刚开始溶出时，药物是呈大颗粒的崩塌式溶出，然后大颗粒的药物在溶出介质中再进一步的溶出分解。也就是说，药物的溶出过程是一个先分解为大颗粒溶质，然后再分解为小颗粒溶质，小颗粒溶质再进一步分解为更小颗粒的溶质，直至药物颗粒在溶出介质中稳定存在的过程。在此过程中，药物溶质的粒径是一个不断变化的过程，而且越靠近溶出过程的后期，溶出的溶质粒径越小，溶出的速率也越缓慢。

作为一种药物特性的检查方法，溶出检查在药物制剂的仿制及批准后发生变更时的质量一致性评价等环节中发挥着重要的作用。常规的溶出方法有篮法、桨法、小杯法等。然而，这些常用的溶出方法如篮法和桨板法均采用“相同制剂不同药物使用不同条件达到相同的通用标准”这一基本模式，这种封闭的溶出系统存在不能模拟体内胃肠液的流体动力学特征、不能模拟药物在胃肠道内的动态转运过程和不同胃肠道部位的生理环境，导致药物制剂的体内外溶出行为不一致等问题。因此体外溶出检查往往不能够反映其进入体内的实际溶出行为和吸收情况。体外溶出检查仅仅成为控制药物制剂的体外溶出一致性的标准，无法说明药物制剂的内在质量差异。而常规溶出模式的这种缺陷很可能导致药物制剂仿制和质量一致性检测的失败。溶出仪作为药物溶出检查的重要仪器，而目前的溶出仪存在溶出不均衡的问题，进而导致溶出可靠性不高，无法准确反映药物制剂实际溶出过程。

中国专利CN208263738U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，其药物溶出池容积约为10mL，对于难溶性药物来说，药物容易在底部堆积，并粘附于流通池的侧壁，仅靠输液管路的介质冲刷作用无法对堆积的药物起到分散作用，限制了对于BCSⅡ类药物体外溶出的应用。另一方面该溶出池对一些制剂的不溶的微小颗粒无法起到截留作用，溶出样本过滤不彻底。对于BCSII类药物的体外渗透性研究主要利用细胞膜等生物膜系统，如Caco-2细胞，但这些渗透性研究都没有办法提供药物释放和通过吸收膜通道之间的复杂动力学关系。渗透性研究还存在一些缺点，如耗费时间较长，以动物模型为基础研究，主要适用于机制研究，不能准确预测药物在体内的吸收情况。

中国专利CN210863698U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，但是其主要通过溶出容器内的多层过滤片多级滤过后，被出液管路以微分的形式持续带出溶出系统，模拟了药物的体内跨膜吸收过程，以及通过设置循环系统，使堆在溶出容器底部的难溶性药物起到分散混匀效果，且加快新进的溶媒介质和溶出容器内溶解有药物的溶媒介质的混匀。同时还设置有不同的仿生溶媒介质以及设置循环泵的速度对溶媒介质施以不同的搅拌作用，分别模拟生物体内不同消化道部位的胃肠液、胃肠蠕动、胃肠液流体动力学特征等。其未有对药物溶出的溶质状态及药物溶出过程进行检测以分析药物溶出的体内外相关的研究。

发明内容