[发明专利]一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药、其制备方法及其胶束制剂

权利要求书

1.一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药，其特征在于：结构如式(Ⅰ)所示：

其中，n＝10-100，m＝20-60。

2.根据权利要求1所述的基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药，其特征在于：所述多西紫杉醇聚合物前药为两亲性双嵌段聚合物，以聚乙二醇为亲水端，分子量优选为1000-3000道尔顿；外消旋聚乳酸为疏水端，分子量优选为1000-5000道尔顿。

3.一种如权利要求1-2任一项所述的基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

1)多西紫杉醇与式(Ⅱ)在酸催化下，在隔绝空气条件下进行反应得到式(Ⅲ)所示缩丙酮键连接的含有功能化炔基的多西紫杉醇缩丙酮前药分子；

反应式如下：

2)式(Ⅳ)所示的双嵌段聚合物与叠氮乙酸在缩合剂和有机碱催化剂的作用下进行酯化反应，得到式(Ⅴ)所示的含有叠氮基的双嵌段聚合物；

反应式如下：

其中，n＝10-100，m＝20-60；

3)式(Ⅴ)所示的含有叠氮基的双嵌段聚合物与式(Ⅲ)所示的含有功能化炔基的多西紫杉醇缩丙酮前药分子在铜催化剂和配体催化下，在隔绝空气条件下发生点击反应，得到式(I)所示的基于缩丙酮键的多西紫杉醇聚合物前药；多西紫杉醇经缩丙酮修饰后，通过点击反应连接于外消旋聚乳酸疏水端；

反应式如下：

其中，n＝10-100，m＝20-60。

4.根据权利要求3所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤1)具体步骤为：

在反应瓶中加入多西紫杉醇和(Ⅱ)所示分子和反应溶剂，在隔绝空气条件下，加入酸催化剂，发生酸催化下的多西紫杉醇与(Ⅱ)所示分子的亲核加成反应，反应结束后用三乙胺终止反应，得到式(Ⅲ)所示的多西紫杉醇缩丙酮前药分子。

5.根据权利要求4所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯或丙酮中的任一种；

所述酸催化剂为对甲苯磺酸、乙酸、1,2-二氯乙烷或三氟甲磺酸中的任一种；

所述步骤1)用三乙胺终止反应后还包括纯化步骤，具体方法为：反应结束后，用旋蒸减压除去溶剂，之后用硅胶柱层析分离手段对产物进行提纯，硅胶柱层析分离展开剂为石油醚/乙酸乙酯；之后经浓缩、干燥之后即可得到式(III)所示多西紫杉醇缩丙酮前药分子。

6.根据权利要求3所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；

有机碱催化剂为4-二甲氨基吡啶或三乙胺；

溶剂选择四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；

所述步骤2)反应结束后，还包括纯化步骤，具体方法为：向其中加入去离子水终止反应，之后用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩之后用乙醚沉淀纯化，沉淀物经真空干燥之后得到式(V)所示的含有叠氮基的双嵌段聚合物。

7.根据权利要求3所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，铜催化剂为硫酸铜、碘化亚铜或溴化亚铜中的任一种；

配体为五甲基二乙烯三胺或三乙胺；

反应溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；

所述步骤3)反应结束后，还包括纯化步骤，具体方法为：向其中加入去离子水终止反应，之后用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩之后用乙醚沉淀纯化，所得沉淀物经真空除水之后即可得到式(I)所示的多西紫杉醇聚合物前药。

8.根据权利要求3所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤2)和步骤3)中优选n＝20-60，m＝30-50。