[发明专利]一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药、其制备方法及其胶束制剂

说明书

本发明提供了一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药及其制剂。本发明提供的前药分子可通过模块化反应制备，方法简便高效，具有通用性，可拓展性强。前药分子可以通过在水溶液中自组装的方式制备多西紫杉醇前药胶束制剂，所得到的前药胶束制剂具有制备简单、胶束稳定性好以及酸响应快速激活等特点，其在正常生理pH条件下较为稳定，而在酸性pH条件下缩丙酮键能够快速响应性断裂，从而实现多西紫杉醇的响应性无痕释放，在改善多西紫杉醇亲水性以及降低毒副作用的同时，提高抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药、其制备方法及其胶束制剂。

背景技术

癌症是人类面临的重大健康威胁，并呈现出患病人群年轻化、患病者逐年递增的趋势。癌症的治疗一直是科学研究的难题和重要方向，形式多样的治疗手段被开发利用，其中化疗手段是一种常规重要的癌症治疗方式，已有多种多样的化疗药物被发现和应用。紫杉烷类抗肿瘤药物，尤其是第二代紫杉烷类抗肿瘤药物多西紫杉醇具有良好的广谱抗肿瘤活性，已批准用于乳腺癌、晚期转移性非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、鼻咽癌及晚期胃癌等癌症的治疗。然而，由于其具有毒性大，水溶性差，生物利用度低等特点，极大限制了其临床应用。

为了应对化疗药物临床应用难题，各种各样的前药技术被开发利用。前药技术是一种通过化学手段对药物进行改性的方式，将药物通过化学键与改性基团相连，可以对药物的亲疏水性等理化性质进行改进从而改善药物利用度，提高疗效。前药发挥作用面临的关键问题是如何在患病部位靶向富集和激活实现药物响应性激活释放从而在发挥抗肿瘤效果同时降低系统毒性。为了解决前药响应释放的难题，多种响应激活技术被开发利用。

缩丙酮键是一种酸敏感型化学键，近年来已报道用于前药构筑。基于缩丙酮键构建的前药已证实具有高度酸敏感性，能够在肿瘤等患病部位实现高效的药物富集而不损伤正常组织。聚合物前药可将药物通过连接键连接到聚合物上，通过体外自组装的形式可得到前药纳米制剂，在方便使用的同时，依靠EPR效应可实现肿瘤靶向富集。为了解决多西紫杉醇临床应用中面临的难题，多西紫杉醇前药，尤其是基于聚合物的酸响应性前药的开发受到越来越多的重视。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药、其制备方法及其胶束制剂，该多西紫杉醇聚合物前药可以通过在水溶液中自组装的方式制备多西紫杉醇前药胶束制剂，所得到的的前药胶束制剂具有良好的稳定性、敏感的酸响应性、高安全性和抗肿瘤活性。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种基于缩丙酮键的两亲性酸敏感多西紫杉醇聚合物前药，结构如式(Ⅰ)所示：

其中，n＝10-100，m＝20-60。

进一步，所述多西紫杉醇聚合物前药为两亲性双嵌段聚合物，以聚乙二醇为亲水端，分子量优选为1000-3000道尔顿；外消旋聚乳酸为疏水端，分子量优选为1000-5000道尔顿。

本发明还提供了一种如上述任一项所述的多西紫杉醇聚合物前药的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)多西紫杉醇与式(Ⅱ)在酸催化下，在隔绝空气条件下进行反应得到式(Ⅲ)所示缩丙酮键连接的含有功能化炔基的多西紫杉醇缩丙酮前药分子；

反应式如下：

2)式(Ⅳ)所示的双嵌段聚合物与叠氮己酸在缩合剂和有机碱催化剂的作用下进行酯化反应，得到式(Ⅴ)所示的含有叠氮基的双嵌段聚合物；

反应式如下：