[发明专利]一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法，由如下组分组成，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300、pH值调节剂和水，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:(25‑60):(20‑50):(89‑154)，pH值为5.8‑6.2，本发明的阿加曲班注射液浓度高，减少包装规格，方便储存和使用；在高浓度主药前提下，辅料种类少，pH值稳定，安全性高，稳定性好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药。由R-和S-同分异构体按65％和35％的比例组合而成。S-同分异构体抑制凝血酶的活力为R-同分异构体的2倍。阿加曲班为小分子物质，具有高选择性，能可逆性直接抑制凝血酶的活性，能迅速和循环中游离的和与血凝块中的凝血酶结合，产生抗凝作用。

首次在日本上市，商品名“Novastan”，用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病。1990年阿加曲班被批准为治疗动脉血栓，1996年被批准为急性脑血栓形成药物和抗凝血酶不足的血液透析患者的的抗凝血药物。2000年，阿加曲班经美国FDA批准上市，用于预防和治疗II型HIT(肝素诱导的血小板减少症)相关的血栓形成。2011年FDA首次批准了阿加曲班氯化钠注射液上市，2011年日本厚生劳动省批准阿加曲班新的适应症：用于II型肝素诱导血小板减少症患者接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗时抗凝血。

阿加曲班自上市以来，其临床疗效受到一致肯定，进入了多个国内外指南，如《NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南(2010)》、《ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南》、《NCCN静脉血栓性疾病指南(2012)》、《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2009)》等，推荐阿加曲班用于治疗HIT首选药，特别是肾功能不全HIT患者的治疗。

临床用法用量为：成人常用量一次10mg，一日2次，每次用输液稀释后，进行2～3小时的静脉滴注。另，可依年龄，症状酌情增减药量。

公开的文献大部分采用醇或无机酸、有机酸来溶解主药，制剂辅料成分繁杂，容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质，杂质含量较高，增加了临床用药的风险。由于高温灭菌时，可能的原辅料相互作用，得到的注射液普遍存在灭菌前后pH值波动较大的情况。为满足临床使用要求，浓度为0.5mg/ml的阿加曲班注射液一般需要制成20ml/支或更大包装规格，储存和使用都大大不便。

比如:CN105816424B公开了一种阿加曲班组合物，包含阿加曲班0.5mg/ml～1.0mg/ml，山梨醇2.4％～10％(w/v)，乙醇0.75％～1.25％(w/v)，以及pH值调节剂，余量为注射用水。

CN103462614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml含阿加曲班0.475-0.525g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml，CN110478471A公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml。

CN102120026A公开了一种以醇作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液，采用无水乙醇、丙二醇、甘油或D-山梨醇中的至少一种溶解主药，同时还需要加入渗透调节剂，并用氢氧化钠或磷酸调节pH。

CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射液及其制法，通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。

CN106943342B公开了一种含有阿加曲班的药物组合物及其制剂，包含阿加曲班、水杨酸钠、琥珀酸镁和MgCl₂·6H₂O。

发明内容