[发明专利]一种吲唑酯类化合物及其制药用途

说明书

本发明提供了一种吲唑酯类化合物及其制药用途。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式。该化合物能够有效抑制SARS‑CoV‑2M^pro的活性，可以用来制备SARS‑CoV‑2M^pro抑制剂。本发明的化合物在制备抗新型冠状病毒的药物，以及预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎的药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及一类抑制 SARS-CoV-2M^pro的吲唑酯类化合物及其制药用途。

背景技术

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2，又称新型冠状病毒)感染后引起的2019年冠状病毒肺炎(COVID-19，又称新型冠状病毒肺炎)是一种急性呼吸道传染病。尽管临床上已经使用了α-干扰素和抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦()的组合来抗SARS-CoV-2，但疗效仍然非常有限，并且可能会有毒副作用。吉列德科学公司(GileadSciences，Inc.)开发的广谱抗病毒药物瑞德西韦也在探索治疗COVID-19，但需要更多的数据来证明其疗效。因此，当前仍旧迫切需要开发安全有效的抗SARS-CoV-2药物。

冠状病毒的基因组RNA长约30knt，具有5′帽结构和3′-poly-a 尾，至少含有6个开放阅读框(ORF)。第一个ORF(ORF1a/b)约占基因组长度的三分之二，直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab， ORF1a和ORF1b之间存在a-1移码。这些多蛋白由一种主蛋白酶(简称M^pro；也被称为3C样蛋白酶(3CL^pro))和一个或两个木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLPs)加工而成，转化为16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的生产，编码四种主要结构蛋白(包膜(E)、膜(M)、棘突(S)和核衣壳(N)蛋白质)和其他辅助蛋白质，以完成病毒的复制和侵入过程。

M^pro将重叠的pp1a和pp1ab多聚蛋白水解裂解为功能蛋白，这是病毒复制过程中的关键步骤。对于RdRp或nsp13等病毒复制必需的酶，如果没有事先的蛋白水解释放，就不能完全发挥作用完成复制。因此，抑制病毒的M^pro可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻疾病症状。

M^pro在冠状病毒中是保守的，并且不同冠状病毒中M^pro的底物具有一些共同的特征：从N端到C端的氨基酸以配对的形式进行编号(-P4-P3-P2-P1↓P1′-P2′-P3′)，裂解位点在P1和P1′之间。特别地， M^pro在P1位点(Leu-Gln↓(Ser，Ala，Gly))对谷氨酰胺有独特的底物偏好，这一点在宿主蛋白酶中是不存在的，这表明通过靶向病毒 M^pro实现高选择性是可行的。因此，病毒对这种蛋白酶的正确功能的绝对依赖性，加上缺乏同源的人类蛋白酶，使得M^pro成为理想的抗病毒靶点。

因此，亟需研究出一种能够有效抑制SARS-CoV-2病毒的M^pro酶活性的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效SARS-CoV-2病毒的主蛋白酶(M^pro)活性的吲唑酯类化合物及其制药用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式：