[发明专利]一种氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶合成新方法

说明书

一种氰基取代的咪唑[1,5‑a]并吡啶合成新方法，属于化学合成领域。在干燥的反应管中，加入NH₄SCN、吡啶‑2‑甲醛和胺，然后再向反应管中加入反应溶剂。将上述反应体系在室温下搅拌5min后，添加I₂O₅，然后在加热条件下进一步搅拌反应。待反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并用饱和Na₂S₂O₃溶液淬灭。本发明是一种操作简单、成本低廉、高效绿色的合成方法。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶合成新方法。

背景技术

氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶具有多种重要的生物活性，通常用作SSTR4兴奋剂、FGF 抑制剂、和PI3K-γ抑制剂(参考文献：US 2014171434 A1；WO 2014184275 A1；US2008108648 A1)。因此，开发高效的氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶的合成新方法具有重要的研究意义和工业应用价值。目前，已报道的合成的方法需要从官能团的咪唑并[1,5-a]吡啶出发，经过多步反应制备氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶。从工业应用的角度考虑，多步反应会导致反应产率降低，增加反应成本，进而降低反应的实用性。因此，从简单易得的原料出发，经由一步反应合成氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶是最理想的合成策略，但是该种策略还未见文献报道。

我们最近报道了铜盐促进的2-甲基喹啉、三甲基硅氰化物(TMSCN)和烷基胺的三组分氧化反应，用以合成氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉(参考文献：Adv.Synth.Catal.2018,360, 4726)。随后，汪志勇老师课题组在电化学条件下开发了类似的三组分串联环化反应(参考文献：Org.Lett.,2019,21,6403)，并用于合成氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉。尽管上述两种方法可以高效合成氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉，但利用上述两种方法无法制备氰基取代咪唑并 [1,5-a]吡啶。此外，上述方法在反应过程中使用剧毒的TMSCN作为氰基来源，因此在合成过程中必须采取严格的预防措施。虽然上述方法无法制备氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶，但是上述研究给我们如下启发：通过合理的串联反应设计，一定能够高效合成氰基取代的咪唑并 [1,5-a]吡啶。

Strecker反应以醛或酮、胺、NaCN或者TMSCN为反应底物，是α-氨基腈最高效的合成方法之一。由于串联反应为解决分子多样性问题提供了最直接的途径，借助于Strecker反应的串联反应将有利于以多样性为导向的氰化物功能化分子的合成。查阅文献发现，经由 Strecker串联反应所得到的α-氨基腈会进一步发生分子内亲核加成反应以形成氨基取代杂环。利用Strecker串联反应构建氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶的例子还未有文献报道。考虑到 Strecker反应引入氰基官能团的高效性，开发一种经由Strecker反应的串联过程，并用于氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶的合成，具有重要的研究意义和工业应用价值，但该项研究仍然是一个具有挑战性的任务。

由于我们对氧化条件下C-N键形成反应具有持续的研究兴趣，我们设想通过Strecker/氧化碳-氢胺化串联反应合成氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶。通过实验探索，我们发现以廉价、安全的NH₄SCN为氰基来源，以2-醛基吡啶和苄胺作为起始原料，通过“一锅法”可以高效合成氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶。与以往报道的使用剧毒的NaCN或者TMSCN合成氰基取代咪唑并[1,5-a]吡啶的方法相比，该方法采用安全易操作的NH₄SCN作为氰基试剂，生产过程中无需特殊的防护措施。此外，我们发展的合成新策略允许从廉价易得的工业原料出发，快速获得分子多样性的具有重要生物活性的氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶化合物。因此，我们发展的新方法具有广阔的应用前景。